L’omeostasi dell’osso è profondamente condizionata dal pH e dalla tensione di ossigeno dell’area. È noto da tempo che lo scheletro contiene una grande riserva di minerale alcalino (idrossiapatite) che è disponibile per neutralizzare gli ioni idrogeno metabolici se l’equilibrio acido-base non è mantenuto entro stretti limiti. Le cellule dell’osso sono estremamente sensibili agli effetti diretti del pH: l’acidosi impedisce il deposito di minerale da parte degli osteoblasti, mentre attiva gli osteoclasti perché riassorbano minerale dall’osso e da altri tessuti mineralizzati. Queste reciproche reazioni agiscono per massimizzare la disponibilità di ioni OH¯ dall’idrossiapatite in soluzione, dove essi possono tamponare l’eccesso di ioni H⁺.

Il meccanismo per cui le cellule dell’osso rilevano piccoli cambiamenti di pH è ancora lungi dall’essere compreso, poiché coinvolge sia canali ionici e recettori sulla membrana cellulare, sia effetti propriamente intracellulari.

L’importanza della pressione parziale dell’ossigeno nello scheletro è altre sì ben nota. Un lavoro recente mostra che l’ipossia blocca la crescita e la differenziazione degli osteoblasti (e quindi la formazione dell’osso) mentre stimola con energia la formazione di osteoclasti (e quindi il riassorbimento osseo). Sorprendentemente, la funzione di riassorbimento degli osteoclasti è inalterata nello stato di ipossia. In vivo, un’ipossia tissutale è normalmente accompagnata da acidosi a causa della ridotta perfusione vascolare ed all’aumento del metabolismo glicolitico. Così, l’alterazione dell’apporto ematico può avere sull’osso un impatto negativo multiplo attraverso l’azione diretta sulle cellule della ridotta pressione dell’ossigeno e del pH.

Queste osservazioni possono contribuire alla nostra comprensione delle problematiche dell’osso che si verificano in diverse condizioni come l’età, l’infiammazione, le fratture, i tumori, l’anemia, le malattie del rene, il diabete, i disturbi respiratori ed il fumo.

Introduzione

La pressione parziale dell’ossigeno (pO2) ed il pH extracellulare fra i tessuti sono influenzati dall’apporto dell’apparato vascolare e dall’attività metabolica specifica delle cellule. Questa serie di analisi si focalizzerà sulle potenziali cause di alterazioni di pO₂/ pH nell’osso, e su come questi fattori possono avere effetto sulle funzioni delle cellule dell’osso e sull’omeostasi dell’osso.

Il bilancio acido/base e lo scheletro

Cause dell’acidosi

Mantenere nel sangue e nei fluidi extracellulari un valore preciso di pH è richiesto dal fatto che i meccanismi della cellula sono di solito molto sensibili ai cambiamenti della concentrazione di H⁺.

Il pH del sangue è tamponato tramite il sistema CO₂/HCO₃¯, con un importante contributo dei residui di istidina dell’emoglobina.

Se i polmoni non riescono ad espellere abbastanza anidride carbonica prodotta dalla respirazione, si ha un aumento della concentrazione di ioni H⁺ (in altri termini, un calo del pH), lasciando la concentrazione di HCO₃¯ relativamente inalterata: questo è definito acidosi respiratoria. Di contro, l’aggiunta di H⁺ al sistema (per esempio come risultato del metabolismo di molecole contenenti zolfo, azoto e fosforo) abbasserà il pH ematico e ridurrà i livelli di HCO₃¯ senza alterare di molto la concentrazione di CO₂. I protoni generati in questo modo, insieme agli anioni spazzatura, devono essere eliminati dai reni: se non si eliminano abbastanza ioni H⁺, si ha una acidosi metabolica.

Ci sono diverse cause possibili di acidosi sistemica in aggiunta ai problemi renali e respiratori. Molti sono associati alla perdita di osso, compreso l’esercizio anaerobico, la gastroenterite, un eccessivo consumo di proteine o di altre sostanze acidificanti, incluse le bevande a base di cola che contengono sostanze acidificanti con l’acido clorico e fosforico. Inoltre anche l’età, il diabete, la menopausa o la deficienza di ormoni androgeni posso comportare questa condizione. L’acidosi può comparire localmente come risultato di una ischemia o di una ipossia, dell’infiammazione, di fratture e tumori.

L’acidificazione extracellulare può anche derivare da ormoni, fattori di crescita o stimolazione di citochine provenienti dal metabolismo cellulare: per esempio l’ormone paratiroideo e l’IGF-1 causano un veloce flusso acido dagli osteoblasti. Sebbene il pH del sangue arterioso sia normalmente vicino a 7,40 e quello del sangue venoso circa 7,36, il pH del fluido interstiziale che bagna le cellule è usualmente più basso e soggetto a gradienti complessi, legati all’attività metabolica delle cellule, alla loro distanza dal più vicino capillare e alla qualità del microcircolo. Non si hanno dati per l’osso, ma nel tessuto normale (orecchio di coniglio) il pH interstiziale è circa 7,2.

L’acidosi e gli osteoclasti

L’impatto negativo dell’acidosi sistemica sullo scheletro è nota da tempo, ma si pensava che fosse il risultato di una dissoluzione fisico-chimica del minerale dell’osso; in altre parole, che lo scheletro agisse come una “colonna di scambio ionico” per tamponare l’acidosi sistemica in modo passivo. Ciononostante, esperimenti condotti su colture cellulari hanno indicato che i protoni svolgono un effetto stimolante diretto sul riassorbimento dell’osso in osteoclasti di topo coltivati. Gli osteoclasti di topi anziani si sono mostrati quasi inattivi a pH 7,4, che è il pH “fisiologico” del sangue, ma quando il pH è stato abbassato, la formazione di fosse di riassorbimento è rapidamente aumentata, raggiungendo un plateau a circa pH 6,8. Studi successivi hanno mostrato che gli osteoclasti aviari e umani hanno pari risposte acido dipendenti. La sensibilità degli osteoclasti agli ioni H⁺ extracellulari è tale che una riduzione di ˂0,1 può causare un raddoppio dell’attività di riassorbimento. Questo effetto non è soggetto alla tachifilassi (o “ fuga”) in colture a più lungo termine: gli osteoclasti attivati dall’acidità continuano a formare delle fosse di riassorbimento per 7 giorni o più, amplificando l’effetto di modeste variazioni di pH. Esperimenti su colture di organi hanno mostrato che il rilascio di calcio dall’osso calvariale è estremamente sensibile allo stimolo acido. Questo rilascio di ione Calcio attivato dall’H⁺ è bloccato dalla calcitonina indicando che è interamente mediato dagli osteoclasti. L’acidosi è necessaria per l’inizio del riassorbimento; una volta che sono stati attivati, gli osteoclasti possono essere ulteriormente stimolati da fattori come il recettore attivatore dell’NF-κB ligando, dall’ormone paratiroideo, dal calcitriolo, dalla vitamina D, dall’ATP. Quindi, la stimolazione degli osteoclasti è un processo in due stadi con l’attivazione acida come chiave iniziale necessaria e gli ioni H⁺ extracellulari che possono essere visti come il lungamente ricercato “fattore di attivazione degli osteoclasti”.

L’attivazione degli osteoclasti coinvolge una regolazione verso l’alto del meccanismo cellulare chiave per il riassorbimento della formazione di fosse. L’acidificazione aumenta rapidamente l’espressione dell’anidrasi carbonica II e dell’ATPasi vacuolare tipo H1 (necessari per la creazione e la secrezione dei protoni che solubilizzano il minerale osseo) negli osteoclasti e regola verso l’alto la catepsina K (richiesta per la degradazione della matrice organica), la fosfatasi acida tartrato-resistente e il fattore 6 associato al recettore per il TNF. L’effetto del pH extracellulare sulla genesi degli osteoclasti e sulla loro aspettativa di vita è meno netto degli effetti sull’attivazione. Si osserva che l’acidosi inibisce la formazione degli osteoclasti del topo, mentre stimola la formazione di quelli del gatto e favorisce la sopravvivenza degli osteoclasti del topo anziano.

Acidosi e osteoblasti

Bushinsky e colleghi sono stati fra i primi a studiare gli effetti diretti del pH sulle funzioni degli osteoblasti. Essi hanno riferito che una lieve acidosi metabolica ha diminuito selettivamente l’espressione dei geni della matrice extracellulare, incluso il collagene, in colture di osteoblasti di topo. Esperimenti condotti in laboratorio sui topi utilizzando colture di osteoblasti formanti l’osso sono giunte a risultati differenti. Gli osteoblasti formano abbondanti strutture mineralizzate contenenti la matrice che ricordano le trabecole dell’osso a pH 7,4, ma l’acidificazione riduce la mineralizzazione in modo progressivo con una completa abolizione a pH 6,9; trabecole di collagene sono ancora ben evidenti a basso pH. La proliferazione degli osteoblasti e la sintesi del collagene non hanno subito effetti da parte del pH in un range compreso fra 7,4 e 6,9, ed apparentemente non c’era nessun effetto dell’acidificazione sull’ultrastruttura e sull’organizzazione del collagene. Ciononostante, l’attività della fosfatasi alcalina degli osteoblasti, che raggiungeva con forza il massimo livello attorno a pH 7,4, si riduceva di 8 volte a pH 6,9. Ridurre il pH a 6,9 regolava verso il basso anche l’RNA messaggero per la fosfatasi alcalina, mentre regolava verso l’alto l’RNA messaggero per la proteina G della matrice, un inibitore della mineralizzazione. La medesima riduzione di pH è associata con aumenti di 2 e 4 volte della solubilità di Ca²⁺ e PO₄³¯ per l’idrossiapatite, rispettivamente. È possibile che queste osservazioni possano essere ricondotte alla osteomalacia che talvolta è connessa all’acidosi nelle patologie renali. Un’altra possibilità è che un costante e basso livello metabolico di acido prodotto dagli osteociti eviti la loro mineralizzazione passiva in situ (in realtà, una morte per fossilizzazione).

Questa evidenza mostra che l’acidosi svolge un’azione selettiva inibitoria sulla mineralizzazione della matrice che è reciproca con la risposta di attivazione degli osteoclasti. Così, in una condizione di acidosi non corretta la deposizione del minerale alcalino nell’osso da parte degli osteoblasti è ridotta, e l’attività di riassorbimento degli osteoclasti è aumentata, con l’intento di massimizzare la disponibilità di ioni idrossilici in soluzione, per tamponare i protoni.

Meccanismi di sensibilità all’acido e reazione

Esistono numerosi meccanismi potenziali attraverso i quali le cellule dell’osso possono allertarsi e preparare una risposta alle alterazioni nel pH extracellulare. L’ OGR1, recettore accoppiato alla proteina G sensibile agli idrogenioni, risponde ai cambiamenti di pH al di fuori dell’intervallo ammesso (pH 7,4 – 6,9) ed è espresso dagli osteoclasti e dagli osteoblasti. Tuttavia, né l’OGR1 né il recettore correlato TDAG8 sembrano essere coinvolti nella regolazione delle funzioni di riassorbimento degli osteoclasti, nonostante sia evidente che l’OGR1 possa essere coinvolto nella regolazione dei flussi di Ca²⁺ degli osteoblasti e degli osteoclasti. Le cellule dell’osso esprimono altre sì diversi canali ionici sensibili all’acidità. Questi comprendono gli ASICs 1-3 espressi sia degli osteoblasti, sia dagli osteoclasti, i TRPV4, TRPC4 e TRPM8, espressi dalle linee cellulari tipo-osteoblasti, il recettore P2X₂ per l’ATP espresso da osteoclasti e osteoblasti e un canale del Potassio raddrizzatore verso l’interno espresso dagli osteoclasti. Rimane da stabilire se ognuno di questi canali giochi un ruolo significativo nell’attivazione degli osteoclasti.

Un’ulteriore considerazione è che il calo del pH extracellulare può, potenzialmente, indurre un calo del pH intracellulare e così coinvolgere svariate reazioni e processi sensibili al pH. I risultati di laboratorio (Dunina-Barkowskaja e Arnett, non pubblicati) indicano che il pH intracellulare negli osteoclasti è influenzato rapidamente dal pH extracellulare in condizioni fisiologicamente tamponate (per esempio usando CO₂/HCO₃¯). Gli effetti dell’acidosi sui percorsi che segnalano i fattori chiave di trascrizione fra gli osteoclasti sono stati indagati da Komarova e colleghi. Si è visto che l’abbassamento del pH extracellulare aumentava enormemente l’accumulo nucleare (attivazione) degli NFACTc1 a livelli comparabili con quelli indotti dalle citochine pro-riassorbenti RANKL.

Sia l’acidosi, sia le RANKL hanno indotto un transitorio innalzamento della concentrazione del Ca²⁺ libero nel citosol degli osteoclasti. Ciononostante, l’acidificazione extracellulare, contrariamente alle RANKL, non ha indotto la traslocazione nucleare dell’NF-κB. Un lavoro condotto dallo stesso gruppo ha suggerito che l’effetto protettivo di una debole acidosi sulla sopravvivenza dell’osteoclasto possa essere mediata da un percorso indipendente dall’ NFAT e dipendente dalla proteina chinasi C. Altre tracce dei meccanismi di risposta nell’acidosi extracellulare potranno arrivare da studi condotti su altri tipi di cellule. Nelle cellule endoteliali, uno stato pre-acidosico protegge dall’apoptosi ischemica data dall’attivazione dell’AKt e da p38, seguite da una sovra espressione della proteina anti-apoptosi Bcl-xL. L’esposizione delle cellule dendritiche (che condividono l’origine mieloide con gli osteoclasti) all’acidosi extracellulare comporta l’attivazione del PI3K/Akt e del percorso MAPK.

Considerazioni terapeutiche

Esistono attualmente numerose possibilità per il trattamento dei disturbi della perdita ossea spostando l’equilibrio acido-base sistemico in direzione alcalina. Questi includono: (1) misure dietetiche come l’evitare un consumo eccessivo di alimenti che generano acidi come le proteine; bevande a base di cloro e cola; (2) aumento del consumo di frutta e verdura (che lasciano residui alcalini nel metabolismo); (3) assunzione di sali alcalini come il potassio citrato o bicarbonato; alcune acque minerali; (4) steroidi delle gonadi; (5) farmaci come i diuretici tiazidici.

Tensione di ossigeno e scheletro

Cause di ipossia

L’ipossia si verifica quando l’afflusso di sangue ai tessuti è ridotto o perturbato. La tensione di ossigeno (pO₂) nel sangue arterioso è di circa 95 mmHg (circa 12%), e nel sangue venoso e capillare è di circa 40 mmHg (circa 5%), cioè un quarto di quello atmosferico. Nei tessuti normali, i valori mediani di pO₂ interstiziale variano da circa 3% al 9%. Misure di aspirati di midollo osseo da normali donatori volontari umani, hanno prodotto valori medi di pO₂ del 6,6%. Esistono numerose potenziali cause di disturbo vascolare che potrebbero portare a una ridotta perfusione tissutale. Molte sono associate con perdita ossea. Queste cause includono l’invecchiamento, l’infiammazione, infezioni, fratture, scarico, tumori, diabete, fumo / nicotina e glucocorticoidi. Malattia polmonare ostruttiva e anemia, che possono provocare ipossiemia cronica (insufficiente ossigenazione arteriosa) sono anche fortemente associati alla perdita ossea.

Rilevazione dell’ossigeno

Le concentrazioni cellulari di ossigeno sono, di regola, mantenute all’interno di intervalli fisiologici ristretti. La mancanza di ossigeno può causare una incapacità di generare ATP in quantità sufficiente a mantenere le funzioni cellulari essenziali, mentre l’eccesso di ossigeno può creare dannosi intermedi reattivi dell’ossigeno. Le cellule rispondono ai cambiamenti nella tensione dell’ossigeno (pO₂) mediante la degradazione ossigeno-dipendente del fattore di trascrizione riconducibile all’ipossia (HIF), un eterodimero contenente subunità α e β. In presenza di ossigeno, l’ HIF-1a e l’HIF-2a correlato, sono gli obiettivi di una famiglia di prolina diossigenasi, che utilizzano ossigeno molecolare e 2-ossoglutarato (che richiedono ascorbato come co-fattore) per idrossilare selettivamente due residui di prolina. Questi residui di idrossiprolina sono riconosciuti dalla proteina soppressore del tumore Von Hippel Lindau (pVHL), che guida la poliubiquitinazione di HIF-α, bersagliandola per degradazione del proteasoma. In assenza di ossigeno sufficiente, le prolilidrossilasi sono inattive e i residui di prolina su HIF-a rimangono immodificati; HIF-a è stabilizzato e in grado di eterodimerizzare con il suo partner di trascrizione, HIFβ.

L’eterodimero HIF lega gli elementi di risposta all’ipossia (HRE) in determinate sequenze geniche indotte dai geni e avvia la trascrizione dei geni regolati dall’ipossia coinvolti in svariati processi cellulari compresa l’angiogenesi (di cui il fattore di crescita endoteliale vascolare, VEGF, è un mediatore chiave), il metabolismo energetico, la proliferazione/sopravvivenza cellulare e il controllo del pH.

Ipossia e osteoclasti

È noto che la riduzione della tensione dell’ossigeno agisce come stimolatore della formazione o attivazione di cellule generate da precursori del midollo, comprese le cellule della linea monocita-macrofago. Queste osservazioni ci hanno portato a indagare se l’ipossia possa esercitare effetti trofici sulla formazione o l’attività degli osteoclasti, che derivano da precursori pro-monocitici presenti nel midollo e nel sangue. È stato rilevato che l’ipossia ha aumentato in modo piuttosto marcato il numero e le dimensioni di osteoclasti formati in colture di midollo di topo in 7 giorni di trattamento con RANKL/M-CSF, con conseguenti grandi aumenti di formazione di fosse di riassorbimento. Si è verificata un’ottimale formazione di osteoclasti con 1–2% di O₂ ma l’osteoclastogenesi e il riassorbimento erano elevati anche nelle culture “gasate” con 0,2% di O₂. Risultati simili si vedono quando colture di cellule mononucleate di sangue periferico umano (hPBMCs) sono esposti all’ipossia. Diverse evidenze suggeriscono che gli effetti dell’ipossia potrebbero anche comportare la regolazione verso l’alto del VEGF e dell’interleuchina-6, i quali possono favorire l’osteoclastogenesi. L’ipossia è anche osteolitica nelle colture di organi ossei calvariali, con un effetto equivalente a quello della prostaglandina E₂ e abolito dall’indometacina, un inibitore della sintesi delle prostaglandine. Esperimenti condotti con osteoclasti di ratto preformati e maturi mostrano che l’ipossia non ha influenzato la funzione di riassorbimento (cioè l’attività osteoclastica), purché il pH fosse controllato per prevenire l’acidosi che si verifica quando la pO₂ è bassa (vedere la sezione su acidosi e osteoclasti, sopra). Sebbene la funzione di riassorbimento non sia stata compromessa anche in condizioni di grave ipossia (0,2% di O₂), la sopravvivenza degli osteoclasti era ridotta.

Vale la pena di notare che i diversi studi sono stati condotti utilizzando recipienti sigillati che erano soggetti a lievi fuoriuscite di aria atmosferica, nonché a ri-ossigenazione ogni 2-3 giorni durante i cambiamenti del mezzo di cultura. Studi recenti hanno suggerito che l’esposizione continua all’ipossia statica può avere un minor effetto stimolante complessivo sulla formazione di osteoclasti, probabilmente a causa dell’aumento della morte cellulare.

Tuttavia, l’ipossia in vitro allo stato stazionario può non essere il modello che fornisce più informazioni, dal momento che i livelli di O₂ nei tessuti ipossici in vivo possono essere soggetti a fluttuazioni. Nonostante queste osservazioni, la scoperta che gli osteoclasti, che contengono un gran numero di mitocondri, possono funzionare in condizioni quasi anossiche per periodi di tempo significativi, è sicuramente interessante e meritevole di approfondimenti. L’implicazione è che gli osteoclasti sono in grado di fare affidamento sulla glicolisi per soddisfare il loro fabbisogno energetico, come nel caso dei macrofagi e dei neutrofili, che devono funzionare anche in ambienti tissutali ostili. Nel neutrofili e nei macrofagi, questa capacità è controllata dalla trascrizione genica glicolitica mediata dall’ HIF. L’osservazione che l’ipossia stimola la formazione di osteoclasti in hPBMC, che sono essenzialmente privi di cellule stromali / osteoblastiche, suggerisce che la risposta osteoclastogenica all’ipossia sia intrinseca proprietà delle cellule mononucleari circolanti nell’uomo. In linea con un altro lavoro, è stato riscontrato che l’ipossia stabilizza le proteine HIF-1α e HIF-2α nelle colture hPBMC. Un ulteriore supporto a favore di un ruolo chiave degli HIF nella formazione degli osteoclasti proviene da un recente studio che mostra che i topi privi della proteina Fra-2 correlata a Fos hanno osteoclasti giganti perché le loro ossa sono ipossiche ed esprimono elevati livelli di HIF-1α. Questi risultati aiutano a spiegare perché lo stravaso di precursori mononucleari di microambienti ossei − relativamente carenti di O₂ − potrebbe provocare la formazione di osteoclasti e suggerire un nuovo meccanismo per la perdita ossea associata alle condizioni pato-fisiologiche dove si verifica comunemente ipossia.

Ipossia e osteoblasti

Diverse risposte all’ipossia sono state riferite per osteoblasti coltivati, compresa una maggiore sintesi di VEGF, del fattore di crescita II insulino-simile, della trasformazione del fattore di crescita b1, della diminuita espressione del fattore di trascrizione osteogena Runx2 /Cbfa1 e dell’aumento del rilascio di ATP (che blocca la mineralizzazione e stimola gli osteoclasti). Dati pubblicati sugli effetti dell’ipossia sulle cellule staminali mesenchimali del midollo osseo comprendono la stimolazione della proliferazione dei fibroblasti, l’aumento del potenziale osteogenico e la stimolazione dell’ adipogenesi. In colture di osteoblasti maturi, l’esposizione transitoria all’1% di O₂ può influenzare la formazione di noduli ossei o l’espressione di Runx2, sebbene l’anossia sia inibitoria. Contrariamente agli osteoblasti, sia i condrociti sia gli osteociti occupano siti legati alla matrice che sono normalmente non vascolarizzati. L’ipossia è richiesta per l’arresto della crescita e la sopravvivenza dei condrociti, ed è implicata nella mediazione di meccano-trasduzione da parte degli osteociti.

Sono stati indagati gli effetti funzionali dell’ipossia cronica (con riossigenazione intermittente, come discusso sopra) sugli osteoblasti utilizzando colture ossee derivate dalla calvaria del ratto neonatale.È emerso che riducendo progressivamente la concentrazione di O₂ cellulare del 20% si inibisce la formazione ossea, con abolizione quasi completa quando la pO₂ è del 2%. L’inibizione dell’osteogenesi nell’ ipossia è dovuta alla crescita e alla differenziazione ridotte / ritardata degli osteoblasti: la proliferazione cellulare, la produzione di collagene e l’espressione della fosfatasi alcalina sono marcatamente inibite. Parte dell’effetto inibitorio dell’ipossia sulla produzione di collagene è probabilmente dovuto alla ridotta attività degli enzimi ossigeno-dipendenti, prolilidrossilasi e lisil ossidasi, necessarie per le modifiche post-traslazione delle molecole di collagene; l’espressione di questi enzimi chiave era parimenti ridotta nell’ipossia. Il pro-collagene la prolil 4-idrossilasi pro-collagene sono membri della stessa famiglia di enzimi come le prolil idrossilasi ossigeno-dipendenti che agiscono su HIF-α. È interessante notare che l’ipossia non aumenta la morte cellulare negli osteoblasti, ma, piuttosto, induce uno stato di quiescenza reversibile. La formazione ossea in vivo si verifica normalmente in ambienti in cui la pO₂ è compresa tra il 12% e il 5%, corrispondente alla pressione arteriosa e venosa del sangue. Pertanto, i livelli di ossigeno atmosferico (rappresentato nei nostri esperimenti dal 20% di “controllo” di O₂) corrispondono effettivamente all’iperossia. I nostri risultati mostrano che la formazione ossea da parte degli osteoblasti in una condizione di 20% di O₂ viene stimolata di circa il 50% rispetto all’intervallo fisiologico (5-12% di O₂). La sensibile, diretta risposta degli osteoblasti alla pO₂ può aiutare a spiegare la ben nota dipendenza della formazione e rigenerazione ossea da parte del sistema vascolare. L’ipossia esercita quindi profonde azioni inverse sulle cellule ossee inibendo la crescita degli osteoblasti e la formazione ossea, stimolando invece la osteoclastogenesi.

Considerazioni terapeutiche

Una migliore conoscenza dei ruoli della vascolarizzazione e della pO₂ nell’ omeostasi dello scheletro può anche portare ad una migliore comprensione del meccanismi d’azione delle terapie che rivolte all’ osso. Per esempio, è noto che: carico meccanico, estrogeni e ormone paratiroideo, che sono tutti anabolizzanti per le ossa, aumentano il flusso sanguigno. Al contrario, scarico, fumo e glucocorticoidi tendono a ridurre l’apporto vascolare e sono catabolici per l’osso. Sarà interessante sapere se le emergenti terapie anaboliche per l’osso come anti-sclerostina o gli anticorpi monoclonali Dkk-1 generano anche un aumento del flusso sanguigno alle ossa. Recenti lavori hanno dimostrato che è possibile manipolare i meccanismi molecolari di rilevamento dell’ossigeno per migliorare la rigenerazione ossea. I topi privi di HIF-1α negli osteoblasti, mostrano uno sviluppo osseo compromesso, mentre l’attivazione della via HIF-1α stimola la formazione dell’osso e accelera la vascolarizzazione ossea dipendente dal VEGF e potenziale rigenerazione dell’osteogenesi in modelli murini. Resta da determinare se l’iperossia (ossigeno iperbarico) possa essere di beneficio per la guarigione della frattura.

Conclusioni

L’ipossia tissutale è generalmente accompagnata da acidosi a causa della riduzione della perfusione vascolare e dell’aumento del metabolismo glicolitico. Pertanto, l’interruzione dell’afflusso di sangue può avere molteplici conseguenze negative per lo scheletro attraverso le azioni dirette dell’ipossia e dell’acidosi sulle cellule ossee. Gli osteoclasti mostrano notevoli miglioramenti di funzionalità nell’ipossia e nell’acidosi, condizioni che sono sfavorevoli per molti altri tipi di cellule, inclusi gli osteoblasti. Queste risposte funzionali collegate offrono nuove intuizioni su una serie di disturbi ossei così come sulla normale fisiologia ossea. L’interazione delle metastasi tumorali con le cellule ossee è una impostazione ovvia in cui l’acidosi e l’ipossia possono essere fattori importanti. L’attuale modello di lavoro per la comprensione dell’osteolisi tumorale nell’osso è la cosiddetta ipotesi del “ciclo vizioso”, nella quale le cellule tumorali rilasciano fattori di crescita e citochine che stimolano formazione e funzione degli osteoclasti, con conseguente aumento del rilascio dei fattori di crescita immagazzinati dalla matrice ossea, che poi stimolano ulteriormente la crescita tumorale. Tuttavia, le masse tumorali sono spesso anche ipossiche e acide perché disturbano il locale apporto di sangue, consumano ossigeno e rilasciano troppo H⁺ metabolico. Questo fatto può essere accentuato all’interno di microambienti ossei chiusi. L’acido prodotto dai tumori può facilitare le metastasi tramite proteasi attive a basso pH come la catepsina B e contribuire al dolore osseo. Sembra improbabile che l’ambiente acido creato dagli osteoclasti durante il riassorbimento possa essere una significativa causa diretta del dolore osseo, poiché ci si aspetta che questo acido venga neutralizzato immediatamente dal minerale alcalino dell’osso. Recenti lavori hanno dimostrato che il blocco di HIF-1α da parte di sh-RNA o inibitori di piccole molecole hanno ridotto le metastasi ossee di un carcinoma mammario in un modello murino, con conseguente riduzione del riassorbimento e aumento dell’attività osteoblastica. Gli HIFs possono rivelarsi difficili da manipolare terapeuticamente ma il pH del tumore sembra offrire un obiettivo più accessibile.

Il trattamento con bicarbonato per os migliora la chemioterapia, aumenta il pH del tumore e inibisce le metastasi nei modelli murini di carcinoma mammario e prostatico. Anche le risposte delle cellule ossee all’ipossia e all’acidosi sono coerenti con i normali cambiamenti nella forma dell’osso che si verificano con l’invecchiamento. Il diametro della sezione trasversale delle ossa lunghe tende ad allargarsi e le cortecce diventano più sottili a causa di un aumento del riassorbimento endostale (che porta anche all’erosione trabecolare), accompagnato da apposizione periostale più lenta. Questi cambiamenti sono stati collegati al calo dell’apporto ematico, con aumento dell’adiposità del midollo che è compensata da un aumento dell’afflusso di sangue periostale.

Le cause e la reazione dell’organismo

In estrema sintesi, un’acidosi metabolica si può verificare quando si altera il bilanciamento acido-base dell’organismo: può avere come origine un aumento delle componenti acide oppure un’aumentata, eccessiva deplezione di elementi alcalini.

Un eccessivo apporto di sostanze acide nella dieta può determinarne un carico eccessivo, così come possono essere chiamate in causa alterazioni dei metabolismi intermedi.

Se l’aumento degli acidi supera i sistemi di controllo dell’equilibrio acido-base ematico e quindi il sangue diventa più acido, il cervello interviene stimolando una respirazione più rapida e più profonda, che fa espellere un quantitativo superiore di anidride carbonica, senza che a questo si accompagni una sensazione di dispnea. Nell’acidosi metabolica acuta la riduzione della PaCO² modula il calo del pH ematico.

Se una acidosi metabolica acuta si può verificare con una certa frequenza, soprattutto in soggetti malati, ed ha effetti soprattutto a carico del sistema cardiovascolare, con ipotensione e shock, aritmie ventricolari e coma, l’acidosi metabolica cronica è meno comune, ed è spesso correlata alla fisiologica diminuzione della funzionalità renale, con l’avanzare dell’età.

L’apparato muscoloscheletrico è la parte del corpo più sensibile agli effetti della acidosi metabolica cronica, con disturbi di demineralizzazione ossea come l’osteomalacia.

Nell’osteomalacia l’architettura dell’osso mantiene un volume normale ma il suo contenuto minerale risulta insufficiente. Nelle sue prime fasi, l’osteomalacia è asintomatica, e solo gli esami di laboratorio permettono di rilevare questa condizione. Successivamente si incominciano ad avvertire dolori sordi, diffusi, spesso alle gambe o al bacino.  Si può inoltre constatare una marcata diminuzione del tono muscolare. La diagnosi di osteomalacia si può confermare con indagini radiografiche, che evidenziano le tipiche strie di Looser-Milkmann. Si tratta di brevi linee o tacche radiotrasparenti situate nella corteccia, perpendicolari all’asse delle ossa lunghe.

Sia l’acidosi metabolica acuta, sia quella cronica sono peraltro da tenere sotto stretto controllo per gli effetti che possono avere su morbilità e mortalità.

Il gap anionico

Le acidosi metaboliche possono essere distinte come ad alto gap anionico o a basso gap anionico, in base alla presenza o all’assenza di anioni non misurati nel siero.

Le acidosi metaboliche ad alto gap anionico sono determinate dall’accumulo di chetoni o di acido lattico, o dall’ingestione di sostanze tossiche.

Si constata invece un gap anionico normale se si ha perdita di ione idrogenocarbonato dal tratto gastrointestinale o renale.

La diagnosi

Per formulare una diagnosi di acidosi metabolica si misurano il pH e il tasso di anidride carbonica di un campione di sangue arterioso, prelevato generalmente all’altezza del polso.

Il trattamento delle acidosi metaboliche acute

La base del trattamento dell’acidosi metabolica acuta è tuttora la somministrazione di una sostanza alcalina, fondamentalmente il bicarbonato di sodio somministrato lentamente ed in soluzione isotonica. Ciononostante, studi non controllati sull’acidosi lattica e studi randomizzati controllati sulla chetoacidosi non hanno mostrato miglioramenti della morbilità e della mortalità. Ancora, studi controllati in pazienti con acidosi lattica non hanno mostrato effetti positivi sulle problematiche cardiovascolari. Anzi, la somministrazione di bicarbonato di sodio in bambini con chetoacidosi potrebbe essere un fattore di sviluppo dell’edema cerebrale.

Si comprende quindi la non concordanza di atteggiamento fra medici: i nefrologi tendono a somministrare il bicarbonato con maggiore frequenza rispetto agli specialisti in terapia intensiva. Le critiche riguardano soprattutto l’aumento dell’acidosi intracellulare dovuto, tra l’altro, ad un’accelerazione dello scambio tra Na+ e H+, che determina un pericoloso aumento di Na+ e Ca²+­ all’interno della cellula.

Come alternativa, meritevole di studi più approfonditi il Tham (trometamina), un promettente agente tamponante. L’emodialisi può essere interessante per i pazienti con insufficienza renale.

Il trattamento delle acidosi metaboliche croniche

In questo caso, l’accordo sulle somministrazioni del bicarbonato di sodio è più uniforme: si ottiene un rallentamento del danno osseo, del calo funzionale del muscolo, della progressione della nefropatia cronica. Tuttavia, molti pazienti lamentano problemi intestinali dovuti alla produzione di anidride carbonica, particolarmente fastidiosi data la necessità di somministrare il bicarbonato continuativamente.

Per questa ragione, si preferisce talora somministrare una soluzione di citrato di sodio e acido citrico. Questa composizione comporta peraltro il rischio di aggravare una ipertensione preesistente.

I mineralcorticoidi sono prodotti dalla corteccia surrenalica: il più importante e maggiormente prodotto nell’uomo è l’aldosterone, la cui secrezione è stimolata dall’ormone adenocorticotrofo e dall’angiotensina II. L’aldosterone e gli altri mineralcorticoidi provocano riassorbimento di sodio nel rene a livello del tubulo contorto distale e nei dotti collettori. Anche in questo caso bisogna prestare attenzione nei pazienti ipertesi.

Infine, nei pazienti in emodialisi l’utilizzo di un dialisato ad alto tenore di ione idrogenocarbonato è solitamente efficace nel controllare l’acidosi metabolica.

Conclusioni

Come abbiamo visto, la causa dell’acidosi metabolica, sia essa acuta o cronica, si manifesta con squilibrio nel bilanciamento acido-base che può trovare la sua origine sia in un aumentato eccessivo apporto di sostanze acide, sia in un’aumentata deplezione di sostanze basiche.

In funzione dalla durata del fenomeno, distinguiamo una acidosi metabolica acuta e una cronica, con durata e manifestazioni differenti.

L’acidosi metabolica acuta dura da pochi minuti a pochi giorni, e si manifesta con:

• venocostrizione,
• predisposizione ad aritmie ventricolari,
• riduzione della contrattilità e della gittata cardiaca,
• vasodilatazione arteriosa ed ipertensione,
• alterazione del legame dell’ossigeno con l’emoglobina,
• resistenza alla somministrazione di catecolamine e di insulina,
• soppressione della funzione leucocitaria,
• diminuzione della produzione di energia cellulare,
• stimolazione della apoptosi,
• disordini mentali,
• stimolazione della produzione di interleuchine.

L’acidosi metabolica cronica è invece caratterizzata da:

• esacerbazione del metabolismo osseo;
• ritardo della crescita;
• insulino-resistenza;
• peggioramento della progressione della malattia renale;
• riduzione della sintesi di albumina;
• aumentata produzione di ß² microglobulina;
• riduzione della forza muscolare.

In ambedue i casi, la diagnosi si effettua tramite prelievo di sangue arterioso o, in alternativa, valutando il pH delle urine durante la giornata, mentre la terapia, fondamentalmente, si basa sulla somministrazione di bicarbonato, citrati o minerali.

Il contenuto di questo articolo è tratto da:  “Metabolic acidosis: pathophysiology, diagnosis and management” di Kraut e Madias, reperibile online.

Breve storia della candida

Ippocrate descrive la Candidosi orale (circa 400 a.C.) come “bocche affette da afte ulcerose”. Nel 1665, Pepys Diary riporta il caso di un paziente con una febbre, un’afta e una forma di singhiozzo, così immortalando l’idea che l’afta si installi nell’organismo ospite. Nel 1779, Rosen von Rosenstein la definisce una forma invasiva di afta. Nel 1839, Langenbeck è accreditato come il primo ad aver riconosciuto un fungo in un paziente affetto da febbre tifoide. Egli descrive nel dettaglio ciò che al giorno d’oggi è conosciuto come ife settate, pseudoife ramificate e blastospore, ma attribuisce la causa al batterio tifoide e non al fungo. Nel 1847, il micologo francese Charles Philippe Robin classifica il fungo come Oidium albicans usando il termine Albicans per riferirsi al fungo che causava l’afta. Christine Berckhout e altri fanno alcune osservazioni a proposito dell’abilità del fungo nell’infettare la specie umana. Berckhout lo riclassifica sotto l’attuale genere di Candida nel 1923 e la sua tassonomia viene successivamente diffusa dai micologi francesi Maurice Langeron e Paul Guerra come l’inizio di una sistematizzazione razionale dei lieviti non ascosporigeni.

Una panoramica sulla candidosi cronica

Una delle sfide che la specie umana deve affrontare ai nostri giorni è l’infezione pandemica micotica conosciuta come Candida o Candidosi sistemica, là dove per “sistemica” si intende: “diffusa in tutto il corpo”. Molti tra coloro che si occupano di medicina integrata hanno provato a trattare la Candida con successi altalenanti. Per individuare la terapia più indicata, è necessario capire il comportamento della Candida nel suo ciclo vitale. Una serie di studi ha mostrato che il 90% dei bambini appena nati presenta un inizio di Candida nell’intestino. Si tratta di un organismo unicellulare che si riproduce in maniera asessuata producendo una cellula-figlia; non è patogena, risiede negli intestini senza produrre sintomi; appartiene alla famiglia dei Saccaromiceti. Le forme di Candida, come le loro “cugine”, le muffe, vivono tutte intorno all’uomo. Una ampia famiglia di lieviti è composta dalla Candida albicans, con oltre 81 specie diverse, che vivono armonicamente nella bocca, nella gola, negli intestini, nell’apparato genitale, nelle vie urinarie della maggior parte degli esseri umani e sono di solito considerate come una parte normale della flora batterica interna. La C. albicans è un organismo diploide con 8 coppie di cromosomi; è uno dei pochi microorganismi a possedere un gene diploide: questo lo indica come un organismo capace di una attività pleomorfica, in grado di mutare da una forma di blastospora in gemmazione alla forma micotica e patogena. Il problema inizia a porsi quando “normali” blastospore di Candida, cellule che tutti noi abbiamo nei nostri apparati intestinali, subiscono una mutazione pleomorfica e comincia a mutare in forme miceliali o di ife – questo tipo di Candida è patogeno e può causare moltissimi sintomi. Questo avviene quando l’ambiente intestinale e di altri tessuti diventa più acido, causando così la morte di specie batteriche “amiche” (Lattobacilli e Bifidobatteri). Questo può accadere se ci si sottopone a terapia antibiotica, cortisonica, con anti-infiammatori o chemioterapia. L’alterazione del microbiota intestinale può anche essere conseguente a un eccesso di acidi nell’organismo a causa del consumo in grandi quantità di zuccheri semplici e altri prodotti raffinati. Questa modificazione del pH può indurre una mutazione pleomorfica della Candida in un organismo invisibile ma molto attivo. Se alimentata con zucchero, può aumentare da 1 a 100 cellule nell’arco di 24 ore; ciascuna di queste 100 cellule ne produrrà a sua volta altre 100 e così via. Dopo quattro giorni nell’organismo ci sarà un milione di cellule di Candida. La maggior parte delle terapie intraprese per la Candidosi si concentra sul tentativo di eliminare la forma miceliale, patogena, tralasciando però di considerare come riportare la forma pleomorfica nella sua condizione originale apatogena. Un’altra ragione dell’elevato numero di fallimenti terapeutici in questo ambito è che non viene trattato il “terreno” così come la dieta dei pazienti, fattore a sua volta di fondamentale importanza. Ritorneremo su questi aspetti basilari quando parleremo dei protocolli di trattamento.

Il ruolo parassita della candida

La candida ha due funzioni parassitarie:

1. Si nutre di ogni cibo putrefatto nel nostro sistema digestivo (causato soprattutto da una digestione impropria dovuta a ridotta acidità gastrica);
2. Quando le condizioni cambiano, la Candida può trasformarsi da blastospora a micelio (vedi sopra), nel quale i filamenti, come radici, invadono in profondità la mucosa in cerca di nutrimento.

I miceli rilasciano fosfolipasi, un enzima che attacca le membrane cellulari della mucosa, liberando acidi grassi, generando radicali liberi e causando infiammazione nell’intestino. Dovunque i lieviti colonizzino, producono sintomi, che possono essere prurito all’ano, alla vagina, diarrea o mal di gola. Queste forme miceliali rilasciano 79 diverse tossine, attraverso prodotti che danneggiano tessuti e organi specifici, che determinano i sintomi. Queste micotossine possono competere con i siti recettoriali degli ormoni, causando ipotiroidismo, ipoestrogenismo; nello stesso tempo sequestrano cortisone, progesterone e altri ormoni per farne uso proprio determinando così stati di deficit endocrino.

Altri fattori che inducono patogenesi

La patogenesi della malattia associata alla Candida negli esseri umani è causata da un insieme di fattori. Alcune specie di Candida producono una gliotossina che può compromettere la funzione neutrofila. In ogni caso, la Candida è un organismo poliantigenico che contiene fino a 178 differenti antigeni, che possono spiegare il numero di reazioni crociate a lieviti, funghi e persino tessuti umani.

Negli ultimi anni è stata evidenziata l’esistenza di una potenziale cross-reattività con il glutine a causa di sequenze amminoacidiche altamente omologhe alla alfa-gliadina e alla gamma-gliadina. Questo meccanismo può portare a una intolleranza al frumento con i suoi sintomi di accompagnamento e persino innescare la malattia celiaca in soggetti geneticamente predisposti. Inoltre, uno studio cross-over placebo-controllato ha evidenziato che i lieviti alimentari possono influenzare il morbo di Crohn. La Candida produce alcol e contiene glicoproteine che hanno la capacità di stimolare i mastociti a rilasciare istamina e sostanze infiammatorie, prostaglandine, che possono causare sintomi simili a quelli dell’IBS.

Micotossine

Il carico tossico da micotossine delle infezioni da Candida può anche essere assorbito nel sangue, causando una ipersensibilità a tossine da lieviti che porta a sintomi come ansia, depressione e diminuite funzioni intellettuali.

La principale tossina coinvolta in questo processo è l’acetaldeide, che è un normale catabolita, prodotto in piccole quantità e neutralizzato dal fegato. Tuttavia, là dove se ne verifichi una iperproduzione causata dalla Candida, soprattutto in condizioni di ipossia così come una mancanza di appropriati enzimi epatici (che tendono a essere deficitari nel 5% della popolazione), l’acetaldeide tende a legarsi al tessuto umano. Questo può causare un’alterata neurotrasmissione nel cervello, procurando ansia, depressione, deficit di memoria e annebbiamento del pensiero.

Il 40-60% di tutte le cellule immunitarie presenti nel corpo umano risiede nell’intestino. Il sistema immunitario può anche risentire contemporaneamente di malnutrizione, alta esposizione a muffe ambientali, così come di un numero crescente di additivi chimici presenti nel cibo, nell’aria e nell’acqua (per esempio: residui petrolchimici, profumi, formaldeide, prodotti per pulire, insetticidi, tabacco e altri agenti inquinanti, sia interni sia esterni).

I lieviti tendono a produrre una tossina, chiamata gliotossina, che può danneggiare il sistema immunitario rendendo inattivo il sistema degli enzimi e producendo radicali liberi che interferiscono con il DNA dei leucociti. Il conseguente abbassamento delle difese immunitarie può causare non solo un complessivo senso di malessere, ma può portare allo sviluppo di sintomi respiratori, digestivi o di altra natura sistemica. In alcuni soggetti predisposti si può sviluppare una sensibilità ad alcuni cibi o residui chimici presenti nell’ambiente.

In presenza di candidosi, si riscontrano elevate quantità di metalli pesanti come il mercurio, poiché i lieviti immagazzinano i metalli nelle loro cellule e li rilasciano quando la Candida muore durante la terapia. È questa la ragione per la quale è importante sottoporsi a una disintossicazione naturale dai metalli quando si sta trattando una Candidosi sistemica.

La Candida è sensibile a una serie di agenti antimicotici, come la nistatina, che non viene assorbita nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione per os.

La nistatina, data l’affinità per gli steroli presenti nella membrana cellulare dei funghi, è in grado di inserirsi all’interno di quest’ultima e di aumentarne la permeabilità.

Quest’aumento di permeabilità fa sì che le cellule fungine perdano costituenti per loro essenziali (come ioni e piccole molecole organiche) e, di conseguenza, muoiano.

Là dove siano coinvolte altre condizioni di salute, la Candida è nota come CRC (Candida-Related Complex): Complesso di Candidosi sistemica o Sindrome da Candidosi Cronica. Il CRC, un eccesso di Candida nel nostro sistema, può portare un numero di sintomi e segni sgradevoli, vere e proprie sindromi come la sindrome da fatica cronica, ipoglicemia, leaky gut syndrome, fibromialgia, allergia o sensibilità, disfunzioni ormonali, tiroidee o adrenergiche. Queste sindromi non sono causate direttamente dalla Candida presente nelle mucose, che causa irritazione, infiammazione, prurito e dolore, ma dall’insieme dei fattori metabolici causati dalle colonie di lieviti rilasciati nel colon in quantità non più tollerabili.

Pazienti con CRC spesso hanno una varietà di sintomi che colpiscono molti organi, per esempio:

• disturbi gastrointestinali;
• senso di affaticamento inspiegabile (ci si sente spesso stanchi);
• senso di annebbiamento, cambi di umore, depressione;
• rash cutanei, infezioni micotiche;
• desiderio di zuccheri, pane, birra.

Il livello di tossicità nel colon influenza lo stato di salute dell’intero organismo, specie nel caso di stipsi dovuta a una flora intestinale sbilanciata. Il delicato equilibrio ormonale e chimico che presiede alla nostra salute emotiva ne può risultare colpito, causando sintomi di alterazione mentale.

Chiunque può essere colpito dalla candida!

Al giorno d’oggi, chiunque può essere colpito dalla Candida! Nelle donne, antibiotici, steroidi, antinfiammatori, ormoni, e pillole anticoncezionali possono generare forme patogene di Candida. Anche gli uomini possono sviluppare forme patogene di Candida da antibiotici, steroidi, antinfiammatori, antidolorifici e rapporti sessuali con partner infetti, anche se le conseguenze sono nella maggior parte dei casi una infezione topica e non una Candidosi sistemica.

Gli adolescenti possono contrarre la Candida attraverso l’assunzione sistematica di tetraciclina o altri antibiotici per l’acne. I neonati contraggono la Candida durante il passaggio nel canale uterino, o durante l’allattamento al seno da una madre infetta. È la ragione per la quale i neonati hanno spesso forme di mughetto (lingua rivestita di bianco).

Milioni di persone nel mondo sviluppano Candidosi. Si stima che almeno una persona su tre nel mondo occidentale sia affetta da questa patologia. Visto che un così grande numero di persone può essere affetto dalla Candida, e dato l’ingente numero di fattori che può causarla, la Candida attualmente rappresenta un problema rilevante di salute tanto da aver raggiunto le proporzioni di una vera pandemia.

Nel nostro organismo la Candida coesiste con molte specie di batteri in un equilibrio competitivo. Alcuni di questi agiscono parzialmente per tenere sotto controllo l’incremento della Candida nell’ecologia fisiologica. In condizioni di salute, il sistema immunitario mantiene la proliferazione della Candida sotto controllo, ma quando la risposta immunitaria è indebolita la crescita della Candida può avvenire in maniera incontrollata. È un organismo opportunista, che, se ne ha appunto l’opportunità, tenterà di colonizzare tutti i tessuti acidi dell’organismo. Questa è una delle ragioni per le quali è presente negli stati cancerosi, dove il pH è molto acido.

Squilibrio ecologico dell’organismo

Nella società moderna sono presenti sfortunatamente molti fattori che possono portare a uno sbilanciamento dell’equilibrio ecologico del corpo, indebolendo il sistema immunitario e dunque consentendo una crescita eccessiva di lieviti.

I maggiori fattori di rischio sono:

• Ormoni steroidei o immunosoppressori come il cortisone, che sono usati per trattare gravi problemi allergici, paralizzando la capacità del sistema immunitario di reagire.
• Farmaci contraccettivi che scombinano l’equilibrio ormonale.
• Diete ricche di carboidrati e zuccheri, lieviti e derivati, cibi fermentati.
• Esposizione prolungata ad ambienti con presenza di muffe.
• Antibiotici e sulfamidici, che uccidendo qualsiasi tipo di batterio, compresi quelli buoni, facilitano una crescita incontrollata della Candida nel tratto intestinale.

La stessa cosa avviene, in modalità varie, con l’uso degli steroidi come il cortisone. Tutti gli steroidi, inclusi gli anticoncezionali, hanno l’effetto di deprimere il sistema immunitario, così come di uccidere i batteri benefici per l’organismo.

Infezioni da lieviti sono comuni in pazienti sottoposti a cure ripetute o prolungate di amoxicillina, cefalosporine, tetracicline o altri antibiotici ad ampio spettro durante l’infanzia e l’adolescenza, ma anche da adulti.

Fattori alimentari

La Candida si nutre principalmente di zuccheri.

I lieviti in generale proliferano in presenza di zuccheri semplici, dolcificanti, ma anche zuccheri naturali della frutta, così come con il consumo eccessivo di carboidrati complessi.

Ci sono molte ragioni per limitare o eliminare il consumo di latte in pazienti con Candidosi cronica:

• Un alto contenuto di lattosio provoca una sovracrescita di Candida.
• Il latte rappresenta uno dei principali allergeni alimentari.
• Il latte può contenere residui di antibiotici che possono ulteriormente danneggiare il microbiota intestinale e promuovere sovracrescita di Candida.

Come trattare la candida

Passiamo adesso a esaminare il concetto di trattamento, che è abbastanza complesso se si vogliono avere risultati davvero positivi. Esistono numerosi approcci per trattare la Candida: da quelli che sono usati dai medici tradizionali, e che prevedono l’uso di medicinali antimicotici, a quelli in uso tra i medici che praticano medicina integrata e i nutrizionisti, basati su una varietà di prodotti naturali che ristabiliscono l’eubiosi intestinale.

Tutti questi trattamenti presentano lo stesso effetto secondario: il paziente si sente meglio inizialmente, per poi scoprire però che la Candida fa di nuovo capolino nell’organismo dopo essere stata silente per qualche mese.

Poiché questo protocollo di trattamento è stato implementato presso il Centro di medicina olistica Da Vinci, a Larnaca, Cipro, dove il Dr. Georgiou è Direttore e Fondatore, viene chiamato “Protocollo Da Vinci per la cura della Candida”. Il Dr. Georgiou cura pazienti che provengono da tutto il mondo.

Il protocollo Da Vinci per la cura della candida

Esistono tossine nel cibo che mangiamo, nell’acqua che beviamo, nell’aria che respiriamo. Anche il nostro organismo produce tossine, come risultato dei processi metabolici che ci tengono in vita. Prima di implementare la cura della Candida coi suoi pazienti, di conseguenza, il Dr. Georgiou si accerta che il paziente si sottoponga a un protocollo disintossicante che riporti in equilibro il sistema dell’organismo. Uno dei metodi più veloci, economici ed efficienti per raggiungere questo risultato è sottoporsi a una dieta disintossicante alcalina per 15 giorni. Il protocollo prevede frutta fresca, verdure, succhi vegetali, zuppe, verdure bollite condite con olio di oliva ed erbe, tisane.

La disintossicazione produce una serie di effetti positivi:

• Il tratto digestivo viene ripulito da scorie e da fermenti.
• Si ottiene una purificazione di fegato, reni e sangue, ciò che non è possibile seguendo un regime alimentare regolare e tradizionale.
• Migliora la lucidità mentale, solitamente ridotta dal sovraccarico di additivi chimici e alimentari.
• Diminuisce la dipendenza da zucchero, caffeina, nicotina, alcol e medicinali.
• Si riduce la capacità dello stomaco, attraverso la riduzione di cattive abitudini alimentari.
• Il sistema ormonale è potenziato.
• Viene stimolato il sistema immunitario.

Lo scopo di questa dieta è disintossicare l’organismo, rimuovere le tossine dalle cellule lipidiche, dai tessuti e dagli organi, così che il corpo possa tornare a un livello di funzionalità ottimale.

Parassiti, metalli pesanti e altre tossine

Come parte del processo di disintossicazione, il centro Da Vinci cerca anche di disintossicare il corpo dalla presenza di metalli pesanti che possono essere facilmente individuati mandando un campione di capelli a un laboratorio accreditato. Inoltre, esistono parassiti almeno nel 90% della popolazione, dunque è bene introdurre anche un protocollo di depurazione dai parassiti durante i 15 giorni di dieta detox.

I metalli pesanti si trovano nel pesce e nelle otturazioni contenenti amalgama (mercurio), l’alluminio si trova nelle polveri lievitanti, nelle farine per dolci e autolievitanti, nei cosmetici, nei dentifrici, negli antitraspiranti e in alcune medicine come gli antiacidi.

In alcuni Paesi viene somministrato arsenico al pollame per facilitarne la crescita, si trovano tracce di cadmio in tè e caffè, così come nel fumo di sigarette. Il piombo è presente in vernici, carburanti, gomma, plastiche, inchiostri, coloranti, giocattoli, materiali da costruzione e prodotti per capelli.

Esaminiamo ora il “Protocollo Da Vinci per la cura della Candida” in maniera approfondita.

1. “Affamare” la Candida eliminando i cibi che la nutrono.
2. Uccidere la Candida usando dei prodotti naturali anti-Candida.
3. Ripopolare la flora intestinale con un probiotico (ad es. ERGYPHILUS PLUS).
4. Regolare la disbiosi e riportare le forme micotiche patologiche di Candida al loro stato originario attraverso i medicinali SANUM prodotti dalla Sanum Kehlbeck (Germania).
5. Ristabilire l’equilibrio biochimico dell’organismo e rinforzare sistema immunitario. Questo permetterà all’organismo di riguadagnare e mantenere il controllo sulla crescita della Candida attraverso una ottimizzazione della alimentazione. Ciò sarà possibile controllando le intolleranze e seguendo la Dieta Metabolica di Bill Wolcott, che è in grado anche di uccidere i parassiti ed eliminare i metalli pesanti dal sistema.

Esaminiamo le varie fasi nel dettaglio:

Fase 1

Affamare la candida

Gli alimenti che dovrebbero essere strettamente evitati in questa fase includono:

• Zucchero e ogni cibo contenente zucchero. Sono compresi zucchero bianco e bruno, miele, sciroppi, liquori, lattosio, fruttosio, dolci e torte, fatte in casa e confezionate, cioccolato, gelati, biscotti, bevande gassate e ogni tipo di bevanda alla frutta.
• Lieviti ogni cibo che li contenga: pane, aceto, ketchup, maionese e salamoie.
• Funghi di ogni tipo, inclusi gli Shitake.
• Cibi raffinati farine, riso e pasta bianchi, farina di mais, creme e prodotti da cereali raffinati (sono ammessi i cibi integrali o biologici).
• Prodotti fermentati tutte le bevande alcoliche, aceto e prodotti all’aceto, come ketchup, maionese, salamoia e birra.
• Frutta secca tutti i tipi di frutta secca pulita e confezionata senza guscio. Questi prodotti hanno infatti la tendenza a raccogliere spore di funghi e muffe presenti nell’atmosfera e che tendono a provocare la Candida. La frutta secca fresca, ancora in guscio, può essere consumata.
• Frutta fresca ed essiccata ogni tipo di frutta fresca dovrebbe essere evitato per le prime sei settimane perché il fruttosio in essa contenuto nutre la Candida rendendone estremamente difficile l’eliminazione. Ogni altro tipo di frutta non fresca (cotta, in lattina, essiccata o succhi di frutta) deve essere evitata per tutti e tre i mesi.

Fase 2

Uccidere la candida

Ci sono una serie di formule a base di erbe, [Pseudowintera colorata, Pimpinella anisum; estratti di Aglio (Allium sativum), di Timo (Thymus vulgaris) e Rosmarino (Rosmarinus officinalis), oli essenziali di Garofano (Syzigium aromaticum), di Cannella (Cinnamomum cassia) e di Origano (Origanum vulgare)], medicinali omeopatici e isopatici (SANUM) e probiotici che sono usati nel “Protocollo Da Vinci per la cura della Candida”.

Sono stati attentamente selezionati dopo anni di sperimentazione e si sono dimostrati nel corso del tempo efficaci con centinaia di persone. Il loro uso è finalizzato alla soppressione della Candida.

• Candida 30CH un nosode omeopatico derivato dalla forma patogena della Candida, per eliminare la Candida. Dosaggio: 3 granuli 3 volte al giorno, solo per due settimane.

Fase 3

Ripopolare i batteri amici

Questa fase si applica in parallelo con la fase 2 e si serve di probiotici di buona qualità come ERGYPHILUS PLUS che contiene 4 ceppi superiori di microrganismi probiotici che agiscono specificamente sull’intestino tenue e sull’intestino crasso, migliorando il microbiota intestinale e i processi digestivi. Sono:

• Lactobacillus acidophilus
• Lactobacillus rhamnosus GG
• Lactobacillus paracasei
• Bifidobacterium bifidum

ERGYPHILUS PLUS contiene ceppi selezionati poiché facenti normalmente parte dell’ecosistema intestinale dell’organismo umano, stabili e resistenti all’acidità gastrica e ai sali biliari. Un complesso protettivo specifico favorisce la loro sopravvivenza. Dosaggio: da 2 a 4 capsule al giorno.

Aggiungiamo a questi preparati vitamine e minerali, come la vitamina C, la vitamina E, Zinco, Omega 3, 6, 9, acidi grassi per fornire tutte le vitamine e i minerali che il sistema immunitario richiede per un ottimo funzionamento.

Fase 4

Uso di medicinali isopatici per normalizzare

La candida patogena

Quanto sopra deve essere seguito per tutti e tre i mesi di protocollo, con l’eccezione del rimedio omeopatico Candida 30CH. Dopo due settimane di dieta anti-Candida, vengono introdotti alcuni medicinali isopatici:

EXMYKEHL D3 supposte 1 supposta alla sera per 20 giorni

SANUKEHL CAND D6 gocce 5 gocce per 3 volte al giorno per 2-3 mesi

oppure, se vi fossero difficoltà di accettazione delle supposte da parte del paziente, in sostituzione di EXMYKEHL:

ALBICANSAN D5 gocce 10 gocce al giorno

PEFRAKEHL D5 gocce 10 gocce al giorno

FORTAKEHL D5 gocce o compresse 10 gocce o 1 compressa al giorno

In caso di secrezioni vaginali o di candidosi perianale, si consiglia anche di applicare localmente ALBICANSAN D3 pomata, uno strato sottile sull’area interessata 1-3 volte al giorno.

La frutta può essere reintrodotta nella dieta quattro settimane dopo aver cominciato la terapia con i medicinali SANUM.

Attraverso i medicinali SANUM, viene ricostituito il corretto equilibrio microbiologico tra le diverse popolazioni batteriche e fungine e viene rinforzato il sistema immunitario.

Fase 5

Riequilibrio biochimico dell’organismo

È un fatto comunemente riconosciuto e accettato che l’efficienza del sistema immunitario dipende notevolmente da un corretto equilibrio biochimico. Questo dipende da una nutrizione appropriata e adeguata che deve fornire all’organismo tutti i componenti biochimici richiesti (vitamine, minerali, enzimi, fattori intrinseci). Ogni individuo ha bisogno di diverse quantità e di un equilibrio diverso per la propria salute ottimale. I criteri per determinare le diverse esigenze nutrizionali dipendono dal proprio tipo di metabolismo, vale a dire i diversi parametri nutrizionali e metabolici, determinati geneticamente, che definiscono l’individualità di una persona a ogni livello. Il fatto che ogni individuo abbia un diverso tipo di metabolismo, e dunque diversi bisogni nutrizionali, costituisce la ragione per la quale l’approccio allopatico alla cura dei sintomi è inutile e spesso inefficace.

Fattori che impediscono la guarigione

Molte volte persone affette da Candidosi non seguono il protocollo Candida con precisione, scrupolo e per un periodo di tempo sufficientemente lungo. Spesso, quando si sentono meglio in seguito alla dieta anti-Candida, tendono a interrompere il protocollo troppo velocemente.

Spesso non capiscono le ragioni delle limitazioni imposte, l’importanza di rispettare il protocollo o non si informano sulle molte sostituzioni possibili per problemi legati a singoli cibi o ingredienti. L’esperienza clinica dimostra che per ottenere un risultato duraturo è necessario seguire il protocollo di trattamento fino al raggiungimento di uno stato di salute ottimale.

Molte persone commettono l’errore di non alternare i cibi offerti dal protocollo, e ripetono lo stesso schema di dieta molto spesso. Ma se una famiglia di cibi viene introdotta troppo frequentemente, è possibile facilmente sviluppare una intolleranza nei suoi confronti, poiché l’apparato digerente del paziente che soffre di Candida è molto sensibile. Le persone che soffrono di Candida o di CRC hanno sovente un apparato immunitario indebolito. Quando il sistema immunitario è deficitario, è spesso soggetto a un maggior numero di malattie e infezioni che rendono impossibile una guarigione completa.

A seconda del grado di crescita della Candida e della quantità di prodotti presa, la rapidità di risposta terapeutica varia. Quando la Candida viene uccisa, rilascia nell’organismo delle sostanze tossiche: le micotossine. Se gli organi deputati alla eliminazione e depurazione, reni, fegato, sistema linfatico, visceri e pelle, non riescono a eliminare le micotossine velocemente, queste si accumulano nei tessuti e possono dunque insorgere forme di tossicità temporanea o reazioni allergiche. Il nome tecnico per questa eventualità è reazione di Herxheimer. Normalmente questa reazione dura solo qualche ora, ma vi sono casi in cui permane per più giorni. Solitamente può essere controllata riducendo il dosaggio dei rimedi usati per eliminare la Candida, o assumendo drenanti e rimedi omeopatici, come ad esempio ERGYDRAINE e R7.

I segni della reazione di Herxheimer possono essere molto vari, ma sono generalmente legati a una sensazione di malessere e a dolore, a gonfiore di pancia, stordimento e nausea. Si è visto che l’attività fisica costante così come una evacuazione giornaliera dell’intestino, sono elementi utili per contenere questa reazione. È importante anche garantire una assunzione quotidiana di acqua in grande quantità, al fine di mantenere aperti e depurati i canali di eliminazione. L’assunzione di una miscela di sali alcalinizzanti come ALKIMO può aiutare a neutralizzare velocemente le reazioni acide nel corpo che portano a dolore e infiammazione.

Una disfunzione surrenalica può portare a complicazioni nella guarigione dalla Candida. Questa interessa la capacità di una persona di sentirsi energica, e porta a una ipersensibilità alle temperature calde e fredde, ipersudorazione, palpitazioni e cali di zuccheri.

Ipocloridria

L’HCl è prodotto nello stomaco per aiutare ad attivare il processo di digestione dei cibi e la protezione del microbiota intestinale.

Le principali cause di rottura dell’equilibrio dell’HCl risiedono nell’assunzione di farmaci antiacidi, come gli inibitori di pompa protonica o gli H2-antagonisti, ma anche nell’utilizzo di antibiotici. Gli antibiotici distruggono i batteri benefici che sintetizzano le vitamine B necessari alla produzione dell’HCl nello stomaco. Adeguati livelli di HCl nello stomaco distruggono molti patogeni che altrimenti entrerebbero nel tratto intestinale, creando problemi. Alcune importanti funzioni dell’HCl includono:

• Scomposizione delle proteine in aminoacidi e principi nutritivi essenziali.
• Stimolare il pancreas e l’intestino tenue a produrre enzimi digestivi e bile, necessari per una ulteriore scomposizione di carboidrati, proteine e grassi.
• Prevenire le malattie, uccidendo batteri patogeni ed enzimi normalmente presenti nei cibi.
• Una bassa acidità porta a una serie di complicazioni dell’apparato digerente, come gonfiore, meteorismo e costipazione.
• Prevenire il ritorno della Candida.

Una bassa acidità gastrica causa una varietà di problemi intestinali come gonfiore, flatulenza e indigestione. Perciò se il paziente soffre di ipocloridria, è bene aggiungere al protocollo la somministrazione di ERGYPAINE PLUS (da 1 a 4 capsule al giorno). Inoltre, in presenza di gonfiore, flatulenza e generale disordine intestinale, è bene assumere anche REBAS.

Bibliografia

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Sindrome Depressiva Stagionale

Come vedremo, l’utilizzo di ormoni o molecole sinergici nel potenziamento di conversione serotonina-melatonina come la Vit B6, o di altre che si è visto modulare il tono dell’umore e la qualità del sonno notturno come la vit D, risulta un valido supporto per queste sintomatologie o evenienze.

Nella Sindrome Depressiva Stagionale, o nelle sue formi più lievi, si assiste a una progressione sintomatologica a partire dalle difficoltà nel risveglio, nel cominciare la giornata lavorativa, con scarsa energia, che possono affacciarsi già alla fine dell’estate, seguite da un aumento dell’appetito (nel 75% dei casi, per sinergismo con altri ormoni del metabolismo e della fame), con marcato desiderio dei carboidrati, ipersonnia, aumento ponderale, diminuita capacità di concentrazione, diminuzione della libido, alterazioni del mestruo, tendenza all’isolamento, tristezza, sino a manifestazioni di irritabilità, ansia e depressione. Il picco maggiore di questa sintomatologia si è visto essere raggiunto tra dicembre e febbraio, e ad esserne più colpito è il sesso femminile con un rapporto di circa 3:1.

Tra gli studi disponibili riguardanti le conseguenze di una perdita del ritmo veglia-sonno fisiologicamente legato all’alternanza luce-buio, molto interessanti sono quelli che collocano la Melatonina, nel ruolo di ormone coordinatore dei sistemi immunitari di riparazione e di contrasto alla degenerazione cellulare, e nel controllo del metabolismo basale sia per effetto diretto, che indiretto, in sinergia con altri ormoni che lo condizionano come il cortisolo, la leptina, gli ormoni della tiroide.

Tali alterazioni possono riguardare:

• la sfera metabolica (sia per alterata sincronizzazione con la funzione tiroidea, che surrenalica);
• la sfera sessuale (sia di libido, che di caratteristiche del ciclo mestruale e della fertilità, per alterata pulsazione LH/FSH);
• la plasticità della cellula nervosa, con alterazioni degli ormoni e neurotrasmettitori specifici (alterazioni del tono dell’umore) o della funzione cerebrale in senso lato (malattie degenerative neurologiche, deterioramento cognitivo etc.);

• la perdita del controllo immunitario sia nel riconoscimento tra self e non self (e origine di malattie autoimmunitarie), che perdita del controllo di riparazione adeguato del DNA, o distruzione di cellule alterate e anarchica crescita delle cellule (malattie degenerative e neoplastiche).

Importanza di una adeguata pulsatilità della melatonina

Il cortisolo

La melatonina rappresenta un vero e proprio “antidoto” all’effetto non voluto del cortisolo, situazione che si può verificare in particolare nello stato di stress attivato, ma anche nelle terapie prolungate con cortisone. Gli organi bersaglio di danno dal cortisolo, e dell’effetto protettivo della melatonina, in questi casi sono:

• l’ippocampo: è noto l’effetto di degenerazione ippocampale secondario a livelli elevati e persistenti di cortisolo, con conseguente alterazione o perdita della principale funzione di questo organo: la memoria. In generale, inoltre, l’effetto protettivo si estrinseca anche nel contrastare gli effetti potenzialmente psicogeni del cortisolo (ansia, ipereccitazione, disinibizione, insonnia, difficoltà di concentrazione). Oltre la melatonina, un ormone antagonista al cortisolo con effetto di protezione ippocampale (anche contro gli effetti di questo tipo secondari all’eccesso di glutammato proveniente da alcuni cibi), è il DHEA.
• Il sistema immunitario: se è fondamentale il ruolo del cortisolo nel controllo dell’infiammazione e nel controllo del dolore (situazione che NON deve essere contrastata con la melatonina in condizioni di terapie cortisoniche a basso dosaggio come l’artrite reumatologica, dove si è visto che, durante il calo notturno fisiologico delle concentrazioni del cortisolo nel sangue, si assiste a una recrudescenza della sintomatologia dolorosa), il suo potenziale negativo è dato proprio dal suo effetto sulla ridotta capacità difensiva mediata dalla via immunitaria cellulo mediata. Nelle situazioni di perdita dell’equilibrio circadiano dei livelli plasmatici del cortisolo infatti (che fisiologicamente risulta alto nel mattino e più basso dal pomeriggio, a meno di terapie o stato di stress attivato), si assiste a un dirottamento dalla risposta immunitaria Th1 (cellulare e citotossica) a quella Th2 (umorale anticorpale, tramite i linfociti B), con anche alterazione di altre vie di regolazione (Th3, con funzione regolatrice, e Th17, Th9, Th22). La conseguenza è la perdita di una capacità difensiva, via una infiammazione acuta- EFFICACE verso principalmente virus e batteri, con invece una iper o dis modulazione della risposta anticorpale, con risposta infiammatoria subdola e cronica, INEFFICACE (e di possibile induzione di patologie a carattere autoimmunitario).
• Il sistema metabolico: l’azione di modulazione si esprime, a tal livello, contrastando gli effetti diretti del cortisolo su iperfagia, incremento della glicemia e del colesterolo endogeno, potenziale effetto minerale corticoide e di ritenzione idrica, disregolazione di ormoni sinergici al cortisolo quale INSULINA (con facilità all’insorgenza della Sindrome Metabolica) e tiroidea.

Gli ormoni tiroidei

Se l’azione diretta della tiroide è esplicata dalla forma attiva dell’ormone tiroideo (fT3), la sua conversione e quindi attivazione e conseguente disponibilità in circolo dipende dall’efficienza di organi e sistemi ormonali che devono a loro volta essere in equilibrio come

• il fegato, i livelli di cortisolo del sangue, i livelli di prolattina del sangue.

Le implicazioni di una corretta funzionalità tiroidea o meno si avranno a livello di:

• il sistema metabolico e ossidoriduttivo: è nota la funzione fisiologica degli ormoni tiroidei sul mantenimento del metabolismo di base (capacità a ingrassare o dimagrire), sulla funzionalità ossidoriduttiva (produzione di radicali liberi in equilibrio o in eccesso) e sulla vitalità delle capacità mentali e fisiche (freschezza e lucidità mentale, capacità di concentrazione, memoria, tono dell’umore in senso depressivo o ansioso/ossessivo).
• il sistema immunitario: oltre alle funzioni indirette degli ormoni tiroidei sulle vie del sistema immunitario, è nota la funzione diretta del TRH (definito “releasing factor” ipotalamico, è in realtà una molecola ad azione sistemica e pleiotropica estesa al “semplice” controllo dell’asse TSH-tiroide, e svincolato, nella sua produzione ipotalamica, dalla concentrazione di questi ultimi) su una via particolarmente efficace del controllo della degenerazione cellulare e di difesa verso batteri, germi e virus, rappresentata dalla via delle transferrine.

Suo inoltre è un ruolo chiave come molecola per invertire l’orologio dell’invecchiamento: rigenera i testicoli in animali molto vecchi e ripristina anche la funzione renale nelle infiltrazioni sclerotiche renali; sembra inoltre produrre una rigenerazione delle cellule beta nel pancreas di animali diabetici. 

Gli ormoni della fame: Leptina e Grelina

È stato osservato che chi passa una notte poco riposante, per qualità o durata, al risveglio tenderà a scegliere alimenti ad alto contenuto calorico, ricchi di grassi o zuccheri, che soddisfano il gusto, ma non aiutano il senso di sazietà, condizionando invece la scelta alimentare (in senso sbagliato) per tutto il resto della giornata.

In particolare in uno studio di metanalisi del 2015, diretto da Julie Shlisky, ricercatrice al New York Obesity Nutrition Research Center presso il Saint Luke’s-Roosevelt Hospital Center, durante il giorno in soggetti privati del sonno (dopo due notti consecutive con solo quattro ore di sonno), venivano riscontrati elevati livelli di Grelina (28% in più), e un abbassamento dei livelli ematici di Leptina (18% in meno). Questo si associava a uno spiccato senso di fame (24% in più) per il resto della giornata, soprattutto verso i dolci (da grelina) e una difficoltà a saziarsi (per la leptina).

Inoltre ricordo che la scelta qualitativa del pasto serale condiziona la possibilità di dimagrire o mantenere il peso forma attraverso:

• l’appesantimento del sistema epatico (dove avviene lo stimolo di conversione degli ormoni tiroidei ad opera della leptina)
• l’appesantimento, conseguente al punto precedente e direttamente collegato alla qualità del cibo ingerito, del MICROBIOTA INTESTINALE, vero e proprio laboratorio energetico del nostro sistema metabolico, ma anche ormonale
• l’effetto di incremento di una situazione di acidosi metabolica tissutale a basso grado, fisiologicamente presente, come abbiamo visto, dalle ore 15 in poi.

Vitamina D e sonno

Ricerche attuali stanno confermando il ruolo della vitamina D nel regolare la qualità del sonno per la sua azione diretta su nuclei dell’ipotalamo, centri nevralgici di controllo delle funzioni vitali sopra descritte. Valori inferiori a 30 nanogrammi possono associarsi a insonnia. Inoltre, in una sorta di meccanismo vizioso, non dormire bene e soffrire di insonnia per carenza di vitamina D, genera una maggiore secrezione di grelina al mattino, con secondario stimolo alla fame e al desiderio di carboidrati e di dolci. Queste condizioni sono tipiche anche della Sindrome Affettiva Stagionale.

L’insonnia riduce la presenza di un altro ormone: la leptina, uno dei pochi ormoni che il nostro corpo ha a disposizione per provare sazietà. Essa è prodotta in particolare dagli adipociti, ma anche dal fegato e da altri tessuti. Si è vista una sinergia d’azione nel favorire sia il sonno, in particolare la qualità, che la sazietà, con la Vit. D liposolubile che, in caso di obesità, si accumula nel tessuto grasso, disattivandosi e con possibile sequestro da questo al tessuto linfatico.

Inoltre la vitamina D stimola il sonno profondo che riduce la secrezione di grelina, riducendo la sensazione di fame di dolci, e la tendenza conseguente a ingrassare.

Anche alterazioni anatomiche o conseguenti all’obesità che portano a russare, o Sindrome delle Apnee notturne (OSAS) tendono ad associarsi a valori elevati di grelina con il desiderio di mangiare di continuo.

In conclusione gli aiuti consigliabili sono i seguenti:

• regolazione dell’equilibrio acido-base e correzione dell’acidosi tissutale a basso grado e/o quella del tratto digestivo con Alkimo, anche al di là dei momenti di acuzie:
• il suo ciclico, stagionale utilizzo nei periodi di primavera e autunno, lo renderà uno strumento di correzione e prevenzione di problemi di gastrite, duodenite, GERD, tipici del fosfo-fluorico con temperamento bilioso, o del sulfurico in fase infiammatoria.
• mentre il suo utilizzo ad hoc, in tutti i casi di eccesso di acidificazione (per abitudini voluttuarie, stile di vita, terapie), lo renderà indispensabile in tutte le costituzioni.
• periodiche integrazioni di melatonina, a dosaggio individualizzato a seconda dell’obiettivo (regolarizzazione dell’effetto protettivo del sonno nei turnisti, contrasto dell’effetto del cortisolo in situazioni di stress o terapie croniche cortisoniche, utilizzo preventivo in famigliarità verso malattie neoplastiche, regolarizzazione “a monte” di sistemi ormonali compromessi come quello tiroideo o sessuale), arricchite, a seconda, con SELENIO OLIGOSOL LABCATAL (vero e proprio sostenitore e promotore di una efficace funzionalità tiroidea) e ZINCO OLIGOSOL LABCATAL (catalizzatore enzimatico di diversi processi antiossidanti)
• attenta scelta del pasto serale:
• leggero in grassi saturi e proteine animali acidificanti (in questo caso, per esempio carne rossa da associare a verdure basificanti o amare)
• saltuariamente a base di carboidrati (scelti però tra quelli poveri in glutine, tra grano saraceno, quinoa, riso integrale per esempio, e conditi con alimenti ricchi in sali minerali e di controllo dell’indice glicemico come: olio extravergine di oliva a crudo, mandorle, bacche di goji, o sole verdure); oppure di alimenti ricchi anch’essi del precursore della serotonina (e quindi della melatonina), ossia il 5HT: carne bianca, latte vaccino (da assumere per esempio, quando stanchi, con semolino di riso cotto), o poca frutta come prugne, banana (tre prugne disidratate oppure mezza banana usata come dessert in purea con il limone, o con il cioccolato fondente)
• definizione di un ritmo, come possibile costante all’orario del sonno notturno
• integrazione oculata con finalità di:
• probiotici e immunomodulanti
• antiossidanti
• omeopatica o fitoterapica di regolazione degli ormoni alterati, cortisolo e prolattina in primis, e dello stato di stress attivato

BIBLIOGRAFIA

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Si è verificato sperimentalmente che la privazione del sonno notturno determina un aumento significativo dei livelli serali di cortisolo plasmatico, oltre al mancato raggiungimento del picco di GH con influenze su metabolismo di base, lipogenesi e protido sintesi (tendenza a ingrassare, accumulando massa grassa a discapito di quella magra); si è osservato, inoltre, che il sonno diurno non è efficace nel ripristino di questi valori.

I processi di invecchiamento, le condizioni di stress e una riduzione del sonno protratta nel tempo tendono ad alterare questi equilibri, comportando anche, un conseguente effetto sul sistema immunitario. Nel soggetto adulto, con l’avanzare dell’età si riducono progressivamente sia il sonno profondo non-Rem, a favore del sonno Rem, che la secrezione di GH, di melatonina e del DHEA (ormone anti invecchiamento per eccellenza, antagonista del cortisolo).

Le implicazioni della matrice extracellulare

Durante il sonno notturno accade un fenomeno fondamentale per mantenere l’omeostasi dell’organismo, preservando di conseguenza quell’energia e il recupero di cui sopra. Avviene cioè una riorganizzazione di uno dei tessuti più importanti del nostro organismo, considerato ad oggi vero e proprio organo, preposto allo scambio di comunicazioni biofisiche, chimiche, elettrolitiche, emozionali, ovvero la matrice extracellulare.

Ben note e di lunga data sono le conoscenze che la riguardano, nella sua definizione di sistema trifasico, mentre è solo di recente scoperta e precisamente nell’ambito degli studi di Psico Neuro Endocrino Immunologia, la consapevolezza di quanto questo microcosmo sia importante nella comunicazione più o meno fluente ed efficace tra i vari sistemi, e come, il rallentamento di questa, per uno stato infiammatorio a basso grado persistente, per un persistente stato di acidosi tissutale sistemica, per una cascata ormonale indotta da stato di stress attivato, o per un sovraccarico emozionale, diventi foriero di uno tsunami a sua volta immunitario, ormonale, neuroendocrino o psicologico.

In particolare, infatti, lo stato trifasico è formato da fase solida, liquida e di contatto con le membrane cellulari, in cui ciascuna fase è formata da:

• collagene;
• glicosaminoglicani (GAG);
• proteoglicani (PG);
• fibre elastiche;
• terminazioni nervose libere;
• glicoproteine strutturali;
• liquido interstiziale (acqua e suoi soluti).

Queste molecole complesse glico-protidiche sono organizzate “a spazzola”, dove la base è formata dalla parte proteica strutturale, mentre la parte zuccherina forma le setole: essendo ricca di gruppi OH, si mescola attivamente e interagisce fisicamente e chimicamente con l’acqua circostante. Tali “setole”, a prevalenza di carica negativa, hanno il compito di legare a sé radicali liberi, ioni, ecc. Le strutture glicoprotidiche (GAG e PG) e il liquido interstiziale formano una struttura di consistenza più o meno gelatinosa, altamente modificabile, che può passare rapidamente o stabilizzarsi da uno stato di maggiore soluzione (SOL) a uno di maggiore addensamento (GEL), secondo le necessità dello stato e del momento vissuti dal corpo. Questa struttura, detta “gel tissutale”, grazie alle sue proprietà, è il luogo privilegiato attraverso cui passa la bio-informazione, e in cui avvengono numerosissime reazioni biochimiche finalizzate: si dice che l’ambiente modula la situazione migliore possibile atta a favorire la vita del sistema biologico.

Sistema nervoso simpatico e parasimpatico

La riorganizzazione tissutale appena descritta è finalizzata a preservare la salute dell’organismo, favorendo, per esempio, a tal scopo, nelle ore notturne, un rallentamento delle funzioni cellulari e biologiche, con decremento del consumo energetico, e implemento di quello di impregnazione cellulare, e di riposo. A questo stato corrisponde l’azione modulata e sincronizzata di passaggio dal Sistema Nervoso Simpatico (normalmente “attivo” dalle 3 del mattino fino alle 15 del pomeriggio) associato allo stato di allerta, di veglia, e responsabile di una efficace reattività cardiaca (per frequenza, tono vascolare e pressione sanguigna), della risposta muscolare (contrazione muscolare, consumo e trasporto di zucchero), al Sistema Nervoso Parasimpatico (che gli subentra dalle 15 alle 3 del mattino successivo, responsabile invece della modulazione delle funzioni metaboliche di rallentamento energetico, di riposo, e di impregnazione dei tessuti in uno stato acidosico).

Ai due sistemi corrisponde anche una attività metabolica, ossidoriduttiva e ormonale specifica.

Stato di Sol (fase di smaltimento 3 – 15): simpaticotonia, idrolisi proteica, degradazione e smaltimento

• Stato di vigilanza e allerta
• Secrezione T3 – T4
• Inibizione ormoni sessuali
• Secrezione Cortisolo
• Aumento processi ossidativi
• Produzione rapida di energia (glicolisi, lipolisi, gluconeogenesi)
• Secrezione Insulina

Stato di Gel (fase di ricostruzione 15-3): vagotonia, ricostruzione proteica

• Aumento di radicali liberi
• Aumento richiesta potassio
• Aumento GH
• Aumento glucagone
• Riduzione attività tiroidea
• Sintesi ormoni sessuali
• Produzione di melatonina

Le condizioni di disfunzione dei sistemi

Questo normale ed efficace alternarsi di sistemi, prima di tutto neurovegetativi, ma contestualmente anche metabolici, biochimici, ossidoriduttivi e ormonali, viene perso in tutte le condizioni che comportano una persistenza o una esagerata attivazione di uno di essi, oppure, una difficoltà di smaltimento del tessuto extra cellulare (e di quello epatico) per sovraccarico di tossine:

• stato di stress attivato con persistenza SNS (basta continuare ad eccitarlo utilizzando smartphone, tablet o monitor di pc o play-station nelle ore serali, perché questo avvenga; o tutti i sistemi di stress attivato per stato emozionale, o fisico di qualche tipo);
• svolgimento di attività fisica intensa e di breve durata, nelle ore serali con incremento dell’ormone cortisolo;
• pasto serale a base di carico di proteine animali (e incremento dell’indice insulinemico) o di zuccheri (da zuccheri semplici o carboidrati raffinati e secondario incremento dell’indice glicemico, in particolare se non associate a verdure basificanti o amare);
• pasto serale a base di alimenti molto acidi (solanacee, cibo spazzatura, in particolare se non associato a verdure basificanti o amare);
• abitudini voluttuarie diurne che portino a incremento dei radicali liberi (fumo, radiazioni, non adeguata ossigenazione e attività fisiche troppo intense e durature e non compensate);
• privazione di sonno.

Il risultato sarà:

• una perdita dell’equilibrio;
• un incremento potenziale dello stato di acidosi metabolica a basso grado tissutale.

Considerando come punto di partenza il sovraccarico e l’“intasamento di matrice extracellulare”, le possibili conseguenze sono a livello di più sistemi, in particolare:

• metabolico: rallentamento del metabolismo di base, idrofilia cellulare; iperglicemia a digiuno, tendenza a ingrassare;
• muscolare: crampi, dolenzia, affaticamento, maggior produzione di acido lattico e minor resa della performance sportiva;
• immunitario: incremento potenziale dello stato di infiammazione cronica silente a basso grado, e conseguenti effetti a livello cerebrale, cognitivo e umorale (perdita di memoria, lucidità, stanchezza mentale, rallentamento del pensiero; calo dell’umore, irritabilità, insonnia, ansia, aumento della fame, riduzione del senso di sazietà) e che comporta laperdita di efficacia dei sistemi di difesa (self/non self) e di rigenerazione (shift Th1 e Th2) con “overload tossinico” e citochinico e possibile incremento delle patologie autoimmuni, e minor efficacia della funzione di difesa verso virus, parassiti e degenerazione tumorale.

Infine, non verrà prodotta la melatonina in situazioni di alterazioni del sonno notturne dovute a:

• frequenti turni notturni o esposizioni di lavoro in ambienti illuminati da sola luce artificiale;
• uno stato di stress attivato e da alterazioni del sonno qualitative o quantitative, attraverso la mancata induzione del sonno e/o del passaggio al buio, con conseguente de-sincronizzazione dei sistemi ormonali, e problematiche che ne derivano.

Studi che comprovano l’importanza del sonno notturno, sull’equilibrio di questi meccanismi, riportano la predisposizione allo sviluppo di malattie metaboliche e di deficit mnemonici in soggetti non vedenti che, sottoposti a 5 mg di melatonina serale si vedevano migliorare l’architettura del sonno, per sincronizzazione dell’attività adreno-pituitaria con i processi nervosi del sonno.

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• Tendenza a ingrassare senza sapere il motivo o difficoltà a mantenere stabile il peso? O, ancora, difficoltà di gestione di fami compulsive?
• Alterazioni dell’umore con tendenza all’ansia, attacchi di panico, o difficoltà di concentrazione e di memoria?
• Alterazioni del ciclo mestruale, della fertilità o della libido?
•  Ritenzione idrica, dolori muscolari, stanchezza persistente, difficoltà di concentrazione, emicranie?

L’ipofisi

Alla base di questi che potrebbero essere solo sintomi, prima ancora che quadri patologici, può essere un CAOS ORMONALE. Non già indotto da qualche primaria patologia, ma da un sovvertimento del programma di controllo generale ormonale (metabolico, sessuale, infiammatorio), gestito dalla ormai nota centralina di tutto che è l’ipofisi. Vedremo come questa ghiandola, direttamente sottoposta agli effetti stressori dello stile di vita quotidiano, o a uno stato di stress attivato o, ancora, a fatti metabolici o infiammatori dell’organismo può incidere anche attraverso il condizionamento del sonno, sul nostro stato di salute.

Multiple sono le interazioni di questa piccola ghiandolina posta alla base del cervello (sella turcica), con altri sistemi nobili del nostro organismo, attraverso una continua comunicazione messa in atto da un linguaggio contenente parole diverse che, come per magia, vengono interpretate ubiquitariamente tra i suddetti sistemi. Così il pre-ormone CRH, proveniente dall’ipotalamo (area della corteccia cerebrale punto di afferenza di stimoli diversi che passano all’elaborazione conscia, compresi i sentimenti piuttosto che gli istinti, ma anche gli stimoli olfattivi, gustativi, visivi, auditivi etc.), funge da molecola di stimolo immunitario quando interagisce con il linfocita circolante (che diviene quasi una “cellula nervosa liquida”), con secondarie implicazioni interattive con il sistema nervoso e quello dell’umore. Oppure come le citochine infiammatorie (molecole prettamente immunitarie come le Interleuchine, il TNF, l’NF-kB) capaci, quando in grandi quantità, di superare la Barriera Emato Encefalica e di indurre una risposta reattiva non solo cellulare (macroglia o cellule spazzine, e astrociti, o cellule di comunicazione tra sistema vascolare e quello nervoso) ma anche ormonale. Anche da queste dipende infatti la produzione o disponibilità di ormoni come il NPY (ormone della fame), i numerosi peptidi bioattivi come la POMC (pro-opiomelanocortina), precursori degli alfa-melanociti (alfa-MSH), della beta endorfina (controllori a loro volta del sistema immunitario e ossido-riduttivo, e del tono dell’umore) e, per un’altra via, la disponibilità di acetilcolina, dopamina e serotonina (ormoni notoriamente a grande impatto positivo sul tono dell’umore). Lo stesso ipotalamo (e la sua produzione di pre-ormoni) interagisce continuamente come un binomio con l’ipofisi a livello ancora “centrale”, di “regia”, con (dalla sua parte posteriore) la produzione dell’ormone vasopressina (o Antidiuretico) e Ossitocina (ormone del parto ma anche della sensazione di intraprendenza e innamoramento), e (dalla sua parte anteriore) i pre-ormoni stimolanti le ghiandole tiroide, sessuali, del metabolismo osseo e muscolare.

Diversamente dalla maggior parte delle ghiandole endocrine infatti, che sono riccamente vascolarizzate (e che attraverso il sangue immettono in circolo i loro prodotti, ossia gli ormoni), l’ipofisi dei mammiferi e in particolare il lobo intermedio con i melanotropi pituitari, appare riccamente alimentata dalle fibre nervose che partono dall’ipotalamo, rappresentando un puro modello di comunicazione Neuro Endocrina, una specie di archetipo del modo di trasdurre l’interfaccia tra i sistemi nervoso centrale e gli effettori endocrini. Questo è confermato anche dal riscontro di numerosi terminali nervosi contenenti dopamina, noradrenalina, acido gamma-ammino-butirrico (GABA) e la serotonina.

Se la liberazione della cascata ormonale dell’ipofisi è regolata dalla sua attivazione per opera dei pre-ormoni ipotalamici (o releasing factor come l’ACTH, il TRH, il GNRH), la sua funzionalità periodica circadiana conseguente al passaggio giorno-notte, sono regolati dalla ghiandola pineale (o epifisi), in un meccanismo di inter-sincronizzazione ormonale, indispensabile per la vita.

Fattori condizionanti e ritmi circadiani

È così che la “regia” suscettibile a tutti i fattori di stress, di cui scrivevo, è rappresentata da un nobilissimo reticolo neuroendocrino, costituito da ipotalamo, ipofisi ed epifisi, a funzionare come da orologio biologico centralizzato. Questa struttura interattiva, ha acquistato, nel corso dell’evoluzione filogenetica, l’adattamento plastico cronologico sintonizzato, tra i sistemi da esso controllati e la variabilità circadiana giorno-notte e le fasi lunari, che viene espresso tramite il rilascio degli ormoni. Nel mammifero uomo, gli impulsi che arrivano agli occhi, a e da l’ipotalamo (nuclei sovrachiasmatici) generano infatti la sintesi ciclica e la secrezione di tutti gli ormoni del nostro organismo, definendo programmi ormonali per cui, dalla nascita alla morte, determinate funzioni vengono regolate e sintonizzate, quali quella sessuale (pubertà, fertilità, meno e andropausa), quella metabolica (crescita e sviluppo, differenziazione cellulare, metabolismo di base) e quella dell’invecchiamento cellulare in generale. Tali programmi sono continuamente suscettibili dell’ambiente circostante (stile di vita, alimentazione, tutti i fattori di stress), che ne condiziona in senso epigenetico la risposta adattativa, più o meno d’equilibrio per la salute.

Il ruolo del sistema nervoso e del sistema immunitario

Il sistema nervoso può modulare il sistema immunitario in molti modi, tanto che negli ultimi anni si è posta la necessità di una nuova definizione di MEDICINA di GENERE, quella distintiva di una modalità di ammalarsi e di guarire, diversa per il sesso maschile e per quello femminile.

Uno dei più convincenti esempi di neuro-immuno-modulazione è l’attivazione della secrezione adrenocorticale che si verifica in risposta a stimoli antigenici o infiammatori. Le cellule immunocompetenti, sono coinvolte dall’ormone dell’accrescimento e dalla prolattina. I recettori del GH sono presenti sui linfociti; gli animali deficitari di GH hanno atrofia del timo e sono immunodeficienti ed inoltre la immunodeficienza si corregge in seguito al trattamento con GH. La prolattina, ormone del parto ma anche dello stato di Stress attivato, oltre ad essere un essenziale fattore di accrescimento in una linea di cellule linfoidi, si lega a specifici recettori di varie classi di linfociti e ne stimola la secrezione di citochine. La ciclosporina, una sostanza immunosoppressiva, lega i recettori della prolattina. Il trattamento con bromocriptina, sostanza che inibisce la secrezione di prolattina, migliora l’encefalite sperimentale autoimmune e, limitatamente agli studi condotti nell’uomo, migliora varie malattie autoimmuni incluse la psoriasi, l’iridociclite e l’irite. Gli estrogeni secreti dall’ovaio aumentano l’incidenza delle malattie autoimmuni.

L’integrazione, a livello ipotalamico, di stimoli provenienti dal sistema nervoso, da quello endocrino e da quello immunitario è dunque evidente: l’ipotalamo è il crocevia attraverso il quale gli stimoli cognitivi possono influenzare vari aspetti della patologia internistica (manifestazioni vegetative, patologia tiroidea, funzione ormonale sessuale, l’apparato cardiovascolare, il sistema infiammatorio a basso grado (e con questo lo stato di acidosi metabolica tissutale a basso grado), la malattia ulcerosa, l’asma bronchiale, le mesenchimopatie reattive, le patologie del sistema immunitario in senso proliferativo o deficitario).

Il ruolo della ghiandola pineale e della melatonina

A determinare la sincronizzazione nella produzione ormonale a partire dall’ipofisi è la ghiandola pineale (o epifisi).

Considerata dai filosofi greci come sede dell’anima, e definita da Cartesio punto d’incontro tra la realtà pensante e quella esterna, come strumento intermedio attraverso cui l’anima potesse espletare le proprie funzioni somatiche, in realtà l’epifisi presiede al controllo e alla maturazione delle ghiandole sessuali fino alla pubertà, e successivamente ha il compito di scandire la ciclica alternanza dei ritmi di luce-oscurità che modulano e controllano molte funzioni organiche.

La sua protagonista effettrice principale è la melatonina (ma si è visto che anche altri peptidi giocano a tale livello un ruolo fondamentale e indipendente da questa, come il TRH), ormone che rappresenta un vero e proprio direttore di orchestra di funzioni, in linea con quanto appena descritto, quali:

• metabolica (termoregolazione, metabolismo di base);
• immunitaria (è l’unico ormone in grado di stimolare la produzione di IL10 midollare, una delle poche citochine antinfiammatorie, attraverso la produzione della molecola MIO o sostanza oppioide indotta dalla melatonina), con importante effetto anti ossidante;
• di sincronizzazione ormonale (in sinergia con l’ormone anti invecchiamento DHEA, e in antagonismo con il Cortisolo, di cui ne contrasta gli effetti di distruzione ippocampale, nelle terapie a lungo termine o negli stati di stress attivato);
• antitumorale: la melatonina si comporterebbe come “Killer intelligente”, capace di indurre segnali pro apoptotici nelle cellule tumorali, e di preservare i processi apoptotici in quelle normali. In particolare nei tumori di seno, prostata, colon, sarcomi, melanomi.

Solo il mantenimento della regolare ciclicità di produzione della melatonina, ad opera del suo precursore 5HT (SEROTONINA), prodotta nel passaggio da luce a buio dalla ghiandola pineale, ma anche da altre aree come la retina, il midollo osseo, i gangli della base e i nuclei del rafe, e dalle cellule intestinali e dai trombociti, garantisce l’equilibrio biologico per un invecchiamento sano.

Con la secrezione di melatonina, la ghiandola pineale infatti scandisce come un orologio, i ritmi delle funzioni organiche suddette, attraverso l’influsso esercitato su altre molecole, neuro-ormoni, neurotrasmettitori, citochine.

I livelli della melatonina cominciano a salire tra le 20 e le 21.30, variando però a seconda delle latitudini e delle stagioni, in corrispondenza del maggior o minor tempo di persistenza della luce, per raggiungere un picco tra l’1 e le 3 e decrescere a valori più bassi alle prime luci dell’alba.

Oltre alle alterazioni dei ritmi di luce e oscurità, altri fattori possono esercitare un influsso negativo sull’attività dell’epifisi e sui suoi ritmi produttivi di melatonina (svolgendo così un effetto pro invecchiamento precoce) con ripercussioni anche sul comportamento: tra questi lo stress psicofisico troppo intenso o prolungato (e l’incremento secondario del cortisolo per effetto di attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene), l’esposizione a campi elettromagnetici o a radiazioni ionizzanti, una carenza o meno di vitamina D, e la fisiologica endocrinosenescenza (vedi figura 1 e 2).

Fig 2. Livelli di melatonina nell’arco della vita.

BIBLIOGRAFIA

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L’importanza del sonno si può evidenziare anche sul piano evolutivo: assente nei pesci e negli anfibi, comincia a comparire nei rettili, mentre le fasi REM e non-REM fanno una timida comparsa negli uccelli, per strutturarsi definitivamente nei mammiferi (Jouvet M., 2000).
A dispetto del gran tempo della vita che passiamo dormendo e della quantità di ricerche che in fisiologia e in psicologia sperimentale e clinica sono state fatte sul sonno, siamo lontani da una comprensione soddisfacente del significato o dei significati funzionali che questo stato fisiologico ha. Gli effetti della privazione di sonno e l’estremo depauperamento organico fino alla morte dell’animale totalmente e quasi privato di sonno, suggeriscono che questa condizione fisiologica è indispensabile per l’economia biologica e mentale e per le stesse funzioni vitali.

Lo studio del sonno come meccanismo fondamentale per l’equilibrio biologico ha permesso di sviluppare, negli anni, diverse teorie riguardanti le possibili funzioni primarie legate a questo processo o a parti di esso.

Le teorie sulle funzioni primarie del sonno

Teoria del Recupero

Secondo questa teoria il sonno avrebbe la funzione di ristorare l’organismo. In particolare il sonno avrebbe una funzione di recupero sull’organismo durante le fasi NREM e di recupero (svolgendo un ruolo di riprogrammazione genetica dei comportamenti innati) e fissazione della memoria (facilitando l’incorporazione di nuovi comportamenti appresi in veglia) durante le fasi REM (Block V. et Al., 1981; Gigli GL. et Al., 1985).

Teoria della Conservazione dell’Energia

Questa teoria si fonda sull’osservazione che durante il sonno si assiste ad una riduzione dell’attività metabolica del 10% e della temperatura del corpo. Questo dato ha poco valore nell’uomo ma assume grande significato dal punto di vista evolutivo. Rispetto agli animali pecilotermici, come ad esempio i rettili, i mammiferi e gli uccelli hanno bisogno di un notevole dispendio di energia per mantenere costante la temperatura interna. Per questo motivo la riduzione di temperatura che si verifica soprattutto durante le prime fasi del sonno avrebbe il significato di preservare energia. Questo processo è lo stesso che permette a molti animali di iniziare il processo di letargo (Jouvet M., 2000).

Teoria dell’Apprendimento

Secondo questa teoria il sonno e, soprattutto, il sonno REM avrebbe un ruolo determinante per la maturazione del sistema nervoso centrale, infatti durante la fase REM si assiste ad un incremento dell’attività cerebrale. In studi sperimentali uomini sottoposti a sessioni intensive di apprendimento presentavano un aumento significativo del sonno REM, espressione del processo di fissazione dei dati appresi nella memoria a lungo termine. I neonati presentano una percentuale maggiore di sonno REM rispetto agli adulti ed agli anziani parallelamente alla maggiore capacità di apprendere (Gigli GL. et Al., 1985; Marks GA., et Al., 1995).

Teoria evolutiva

Il sonno secondo la teoria evolutiva si sarebbe sviluppato in relazione al concetto di rapporto “preda, predatori” ovvero in relazione alle influenze dell’ambiente. Durante il sonno le prede attraggono meno l’attenzione dei predatori ma dall’altra parte sono anche più vulnerabili in quanto meno sensibili agli stimoli. Ad esempio gli erbivori dormono per periodi brevi in modo da avere tempo di procacciarsi il cibo e vigilare contro i predatori. Gli animali carnivori essendo meno in pericolo e procacciandosi più velocemente il cibo possono dormire più a lungo. Basti pensare che l’animale che presenta la quantità di sonno REM maggiore (circa 200 minuti) è proprio l’animale meno a rischio ambientale: il gatto domestico (Jouvet M., 2000).

Il sonno e le fasi NREM REM

L’assenza di sonno REM, ad esempio, di alcuni cetacei (delfini), nonostante il loro alto quoziente di encefalizzazione, potrebbe appunto rispondere a queste esigenze adattative e di sopravvivenza (Jouvet M., 2000). Un discorso sul significato funzionale del sonno deve poter prendere in considerazione i due grandi stadi (NREM e REM) di cui il sonno è composto. È opinione comune che:

• il sonno NREM, specialmente la sua componente delta, sia correlato alla conservazione e al ristoro di funzioni vegetative di base;
• il sonno REM sembra collegato soprattutto alle funzioni cerebrali superiori e a quelle mentali che si organizzano in questa fase.

In particolare, il sonno delta NREM sembra avere una relazione, forse regolata da una situazione istintuale, con la veglia che l’ha preceduto e con le necessità metaboliche, termoregolatorie e omeostatiche ad essa correlate. A favore di questa ipotesi sono la secrezione dell’ormone della crescita (GH), i processi omeostatici e termoregolatori attivi proprio in questa fase del sonno e l’aumento della sua percentuale dopo esercizio fisico prolungato. Il riposo collegato al sonno NREM sembra anche in accordo con una diminuita attività neuronale che si osserva in questa fase. Per contro, il sonno desincronizzato può assolvere la funzione primaria di ristoro cerebrale e maturazione corticale. È quindi una fase implicata nelle funzioni psicologiche a costituire una “cornice biologica” adeguata allo sviluppo di specifiche attività mentali. A favore di questa ipotesi stanno alcune considerazioni che sottolineano la coincidenza tra sonno REM e sogno e l’aumento della sintesi proteica. Questi dati offrono una soddisfacente base biologica per interpretare il processo di elaborazione delle informazioni e una loro memorizzazione che avviene con particolare evidenza durante il sonno REM (Block V. et Al., 1981; Gigli GL. et Al., 1985). Il processo di maturazione corticale appare anche influenzato dal sonno attivo-REM che, nel feto prima e nel neonato poi, domina il quadro elettropoligrafico e comportamentale ed è considerato uno stimolo endogeno indispensabile per la sinaptogenesi corticale. Il sonno REM, inoltre, sembra partecipi ad uno sviluppo e affinamento del controllo oculomotorio nella ontogenesi. Questo aspetto e le osservazioni psicofisiologiche che collegano questa fase all’esperienza onirica, hanno suggerito che il sonno REM possa essere per le funzioni cerebrali e mentali, più importante del sonno NREM (Jouvet M., 2000; Marks GA., Shaffety JP. et Al., 1995). I processi della sinaptogenesi appaiono come la base neurobiologica dell’organizzazione delle informazioni e dell’apprendimento, il sonno REM può essere considerato lo stadio in cui le informazioni, che hanno raggiunto il cervello in veglia, vanno incontro ad una riorganizzazione (che permetterebbe un processo adattativo) e un consolidamento (che permetterebbe la memorizzazione e il ricordo). È comunque rilevante il fatto che i processi mentali con più intensa partecipazione emotiva che si collegano all’apprendimento siano paralleli:

• ad una inibizione motoria e sensoriale;
• ad un aumento dell’attività talamocorticale specifica;
• ad una intensa desincronizzazione EEG;
• ad un aumento significativo con evidenza di attività di un’alta percentuale di neuroni corticali.

Inoltre, il sonno REM potrebbe avere la funzione specializzata per l’elaborazione delle informazioni da parte dell’emisfero destro. In favore di questa ipotesi è il fatto che manipolazioni pre-sonno che attivano l’emisfero destro riducono il bisogno di sonno REM e così alcune pratiche di meditazione trascendentale. Questa ipotesi conferisce al sonno REM anche una funzione di reset del sistema di registrazione delle informazioni. Tale funzione avrebbe il compito di cancellare le informazioni irrilevanti accumulatesi durante la veglia e preparare il cervello all’arrivo di nuove informazioni (Block V. et al, 1981; Marks G.A. et al, 1995; Gigli G.L. et al, 1985). Forse questa funzione si integra con quella discussa precedentemente così da permettere in sonno REM un confronto tra le informazioni attuali e quelle recuperate dalla memoria a lungo termine. Tale processo di integrazione sarebbe in grado di conferire un significato alle nuove informazioni e ne condizionerebbe la riorganizzazione. A queste ipotesi essenzialmente neurobiologiche delle funzioni del sonno REM e NREM vanno aggiunte le ipotesi di natura psicologica e psicodinamica relative a quegli stati mentali che si organizzano proprio nelle “cornici biologiche” create dalle diverse fasi del sonno.

Quando si parla di disturbi del sonno, si fa riferimento a:

• parasonnie;
• insonnia come difficoltà all’addormentamento, o risvegli frequenti, o sonno non ristoratore;
• l’ipersonnia, cioè il disturbo opposto all’insonnia, possibile conseguenza a un sonno notturno non ristoratore.

Tra le possibili cause organiche di una cattiva qualità del sonno notturno, sono da annoverarsi la sindrome delle apnee notturne (OSAS) che può associarsi a rischi per la salute, secondari a eventi cardiovascolari, ipertensione arteriosa (Aiolfi M. et al, 2001), stimolo alla produzione di radicali liberi.

Si calcola che attualmente circa un quarto della popolazione sopra i 40 anni soffre di insonnia, sottolineando l’importanza dello studio del sonno, considerato anche come disturbo dell’intera personalità.

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I fattori di virulenza delle Candida spp.

Il dimorfismo

Le specie fungine possono crescere in tre morfologie cellulari: lievito, pseudoifa e ifa. Molte Candida spp. sono in grado di formare lieviti e pseudoife, ma solo la C. albicans unitamente a C. tropicalis e C. dubliniensis, strettamente correlate geneticamente alla prima, possono formare anche ife, laddove le ife, a differenza delle pseudoife, si formano come filamenti tubulari e non presentano restringimenti intercellulari^[4]. La Candida è un microrganismo eucariota con un’incredibile capacità di adattamento a diverse condizioni ambientali e all’organismo ospite. Queste proprietà uniche le consentono una duplice esistenza da organismo opportunista in grado di convivere con l’organismo ospite come saprofita o commensale innocuo oppure di diventare patogeno. Il suo dualismo ha una corrispondenza morfologica nella capacità della C. albicans di subire una transizione dimorfica dalla forma di lievito tipicamente ovoidale a quella di micelio costituito da ife. Questa transizione è della massima rilevanza per la patogenicità della C. albicans. È ampiamente dimostrato che la forma di lievito sia prevalentemente associata al commensalismo e che la possibilità per la Candida albicans di formare ife sia un fattore promuovente i meccanismi di virulenza^[5],[6].

Il biofilm e la resilienza delle Candida spp.

Il fenomeno del dimorfismo che la caratterizza ne permette la crescita addirittura all’interno di un ambiente altamente ostile come quello del macrofago, con conseguente distruzione dello stesso. Infatti, le ife non solo permettono alla Candida di penetrare, colonizzare e disseminare all’interno dell’organo infettato, ma a causa della loro dimensione e dell’azione meccanica di cui sono dotate impediscono anche il processo di fagocitosi^[7].

Un altro fattore che contribuisce in modo rilevante alla virulenza di Candida spp. è la capacità di formare biofilm. Un biofilm consiste in una comunità di microrganismi che sono irreversibilmente attaccati a una data superficie, materiale inerte o tessuto vivente, producendo polimeri extracellulari che forniscono una matrice strutturale composta da polisaccaridi, proteine, lipidi e acidi nucleici^{5,[8],[9],[10],[11],[12],[13],[14]}. I microrganismi in questo tipo di comunità mostrano tassi di crescita più bassi e una maggiore resistenza al trattamento antimicrobico, comportandosi in modo molto diverso dalle cellule planctoniche^12,14. La capacità di aderire a diversi tipi di superfici, sia abiotiche che biotiche, consente ai microrganismi di formare biofilm su dispositivi medici, come cateteri intravascolari, valvole cardiache protesiche e protesi articolari, o in diversi tessuti nell’ospite^[15], con conseguente colonizzazione e infezioni persistenti^[16]. Nonostante una singola specie microbica sia in grado di formare un biofilm, solitamente in vivo si assiste alla formazione ad opera di un mix di specie batteriche e fungine^[15],[17]. Alla luce di queste considerazioni generali, risulta chiaro come i biofilm siano in grado di potenziare l’instaurarsi di infezioni resistenti nell’organismo ospite. Ciò lo si riscontra soprattutto con i biofilm formati da Candida spp., responsabili di infezioni micotiche superficiali e sistemiche in pazienti immunocompromessi^[18], estremamente difficili da trattare a causa delle caratteristiche del patogeno, ovvero resistenza ai farmaci antimicotici, espressione di fattori di virulenza e, per l’appunto, capacità di formare biofilm.

Un noto esempio di biofilm nell’organismo umano è la placca dentale. Nella modalità di crescita del biofilm, il metabolismo microbico differisce dalla sua controparte planctonica: la crescita fermentativa è preferita soprattutto nelle nicchie più profonde delle strutture del biofilm, poiché l’ossigeno non è facilmente disponibile come in superficie^[19],[20]. Un esempio classico di condizioni ipossiche è rappresentato dalle nicchie nella cavità orale, come le tasche gengivali e la lingua. Proprio per questi fattori, il tratto fermentativo è preferito dai lieviti e dai batteri nella cavità orale e nell’esofago.

I metaboliti tossici: gliotossina e acetaldeide

Un ulteriore aspetto di cui tenere conto nell’infezione da Candida riguarda la sua capacità di produrre diversi metaboliti tossici, tra i quali troviamo gliotossina e acetaldeide.

La gliotossina è responsabile di numerosi effetti dannosi a carico dell’organismo:

• stimola la morte delle cellule epatiche^[21],[22];
• è citotossica, specialmente nei confronti delle cellule della serie bianca, intervenendo sul DNA, con conseguente effetto immunosoppressivo^{[23],[24],[25],[26]};
• inattiva numerosi enzimi^[27].

Vale la pena di evidenziare altri due aspetti:

• il biofilm aumenta la produzione di gliotossina^[28];
• la gliotossina protegge la proliferazione della Candida: un articolo del 2010 pubblicato su Thrombosis & Haemostasis evidenzia come la gliotossina inibisca la funzionalità piastrinica, rendendo la Candida particolarmente virulenta^[29]. Le piastrine sono indispensabili per la coagulazione del sangue, il che è particolarmente utile dopo una lesione. Le piastrine contengono anche elevate quantità di una proteina fungicida, che ha dimostrato di possedere azione anti-Candida^[30].

Il ruolo dell’acetaldeide

Un altro tra i principali metaboliti della Candida, l’acetaldeide, è una sostanza tossica, irritante per la pelle e le mucose, che causa danni a organi e tessuti ed è anche cancerogena^[31]. Viene prodotta da Candida spp. durante la fermentazione del glucosio. Nell’uomo rappresenta un metabolita degli zuccheri e dell’etanolo, ma la sua presenza è stata evidenziata anche in estratti di piante, fumo da tabacco, motori esausti, nell’aria (sia in ambienti aperti che chiusi), e nell’acqua. L’acetaldeide è presente in eccesso nel corpo anche dopo un esagerato consumo di alcol, rappresentando la principale causa dei postumi in seguito ad ubriacatura. Anche nei processi di combustione, ad es. quando si fuma una sigaretta, essa va a finire nel sangue. Se entra in contatto con le proteine ne può cambiare la struttura e fare in modo che queste si raggomitolino determinandone così l’incapacità di adempiere alle proprie funzioni sui recettori cellulari in qualità di ormoni, neurotrasmettitori o enzimi.

Alcuni degli effetti sistemici più rilevanti dell’acetaldeide sono:

• effetti cardiovascolari: una review del 2010 ne evidenzia i danni a carico del cuore^[32]. Provoca ipertrofia del cuore, disturba la contrattilità cardiaca ed è associata ad anomalie del battito cardiaco e della pressione. Questi effetti dannosi vengono attribuiti ai danni ossidativi conseguenti all’iperproduzione di radicali liberi indotta dall’acetaldeide. Sempre parlando di aldeidi, in un’altra review dello stesso anno viene riportato che la malonil dialdeide (MDA), formata dall’ossidazione degli acidi grassi, sia essa stessa un componente della placca aterosclerotica e possa anche modificare i livelli di LDL. Sia l’MDA che l’acetaldeide reagiscono con varie proteine e formano complessi che rilasciano molecole pro-infiammatorie e adesive coinvolte nell’etiologia dell’aterosclerosi^[33];
• danni epatici: un meccanismo mediante il quale l’acetaldeide causa danno epatico è dovuto alla formazione di complessi con proteine del fegato. L’organismo riconosce questi complessi come estranei e produce anticorpi contro di essi danneggiando di conseguenza il fegato. Inoltre, i complessi che l’acetaldeide produce con le proteine dello scheletro cellulare causano squilibrio nella struttura delle cellule del fegato e quindi nella funzionalità epatica. L’accumulo di complessi di acetaldeide porta anche alla formazione di tessuto cicatriziale nel fegato con conseguente fibrosi o cirrosi epatica. La natura aterosclerotica dell’acetaldeide può anche causare il blocco dei vasi sanguigni importanti per l’afflusso di sangue al fegato, causando così malattia epatica^[33];
• crasi ematica: l’acetaldeide, producendo complessi con proteine dei globuli rossi, può causare la distruzione di quest’ultimi sempre per un meccanismo di autoaggressione anticorpale. La distruzione degli eritrociti può causare anemia e accumulo di ferro nel fegato con conseguenti lesioni epatiche^[33];
• carenze vitaminiche: l’acetaldeide può essere all’origine di alcune carenze nutrizionali. Già un lavoro giapponese del 1983 ha evidenziato la deplezione di vitamina B1 in conigli cui è stata somministrata acetaldeide^[34]. In un lavoro statunitense del 2013 è stato analizzato l’impatto delle vitamine del complesso B sui disturbi della coagulazione dovuti ad acetaldeide: quel che emerge è che le vitamine B1, B6 e B9 sono in grado di ridurre l’effetto dell’acetaldeide sulla disfunzione della coagulazione ematica^[35]. Ciò avviene perché queste vitamine reagiscono con l’acetaldeide formando un complesso. Di conseguenza, se nel sistema è presente acetaldeide, quest’ultima si legherà molto facilmente alle vitamine libere che non saranno quindi disponibili per svolgere la propria funzione, determinando uno stato carenziale. La vitamina B1 è molto essenziale per la funzione nervosa e la neurotrasmissione. La carenza cronica di B1, tipicamente presente negli alcolisti, può produrre sintomi psicologici e riduzione della memoria a breve termine. La carenza di folati si ritiene sia principalmente collegata al danno ossidativo mediato da acetaldeide, con conseguente neuropatia oltre ad altri effetti. Inoltre, l’acetaldeide svolge azione inibitoria nei confronti della metionina sintasi^{[36],[37],[38]}. Quest’ultimo aspetto diventa ancora più rilevante nei soggetti con la mutazione MTHFR, i quali hanno una ridotta capacità di produrre 5-metiltetraidrofolato e che quindi in presenza di candidosi cronica polisistemica tenderanno ad avere livelli ancor più elevati di omocisteinemia. Pertanto, quando si approccia un paziente con mutazione MTHFR o con deficit di metilazione, diventa ancora più importante valutare la presenza di disbiosi intestinale da Candida.

Oltre agli effetti appena visti, l’acetaldeide:

• è tossica per il SNC, provoca diminuita coordinazione dei movimenti, deficit cognitivi, rabbia, aggressività, difficoltà di linguaggio^[39],[40] e viene associata alla malattia di Alzheimer^{[41],[42],[43]};
• si ritiene rappresenti un possibile fattore di insorgenza del Parkinson: in presenza di acetaldeide la dopamina viene convertita in salsolinolo, una neurotossina implicata nell’apoptosi dei neuroni dopaminergici. Livelli cronicamente elevati di acetaldeide in pazienti con candidosi cronica polisistemica possono concorrere alla formazione di salsolinolo e dei suoi metaboliti nel cervello contribuendo alla distruzione delle cellule dopaminergiche nella substantia nigra. Vi è spesso sovrapposizione tra il quadro sintomatologico mentale del Parkinson e quello di una candidosi cronica polisistemica^[44];
• è responsabile, se presente in eccesso, di stress ossidativo^[41],^{[45],[46],[47]};
• è in grado di danneggiare i filamenti di DNA delle cellule staminali aumentando il rischio di cancro. Sono sempre più numerosi i lavori in letteratura che evidenziano l’attività carcinogenica dell’acetaldeide^{[19],[48],[49],[50]} e che la correlano a presenza di candidosi, soprattutto per ciò che concerne le neoplasie del cavo orale e del tratto gastrointestinale superiore^{[19],[51],[52],[53],[54]}.

Un approccio multitarget contro i potenziali danni da Candida spp.

Viste queste premesse è sempre più evidente l’importanza di agire, anche a scopo di contenerne l’attività protumorale, nei confronti della Candida spp. con un approccio multitarget finalizzato a:

1. creare nell’organismo ospite le condizioni sfavorevoli allo switch da lievito innocuo a fungo pluricellulare nella forma ifalica invasiva e patogena (muffa);
2. disgregare, se presente, il biofilm;
3. ricondurre la Candida dalla forma patogena a quella non patogena;
4. detossificare l’organismo dalla presenza dei metaboliti tossici prodotti dalla Candida

Per quanto riguarda il primo punto, un ruolo estremamente importante è rivestito dall’alimentazione e dallo stile di vita dell’individuo: una dieta sana, bilanciata, a basso carico glicemico, ricca di nutrienti e povera di cibi spazzatura, un’attività fisica regolare, un buon riposo notturno, il dedicare a sé stessi il giusto spazio ed il coltivare gli affetti e le amicizie, sono tutte abitudini che concorrono al benessere globale della persona. Spesso, però, anche per cause indipendenti da noi, siamo sottoposti a stress ed inquinanti (come ad esempio gli interferenti endocrini che meriterebbero un articolo specifico) che tendono a perturbare l’omeostasi dell’organismo ed a portare all’instaurarsi di una condizione di acidosi metabolica di basso grado, favorente a sua volta la transizione dimorfica della Candida; a questo punto si rivela un utile supporto l’integrazione con una miscela di sali alcalinizzanti, quale Alkimo, in polvere o compresse, che aiuta a ripristinare le condizioni di pH fisiologico sostenendo i sistemi tampone dell’organismo ed a reintegrare eventuali minerali in stati carenziali per i motivi illustrati prima (Mg, Zn, K).

Degradare il biofilm

Come abbiamo visto, la capacità di formare biofilm contribuisce alla resistenza da parte di Candida spp nei confronti delle terapie antimicotiche. Ecco che allora una strategia terapeutica in grado di degradare il biofilm si rivela di estrema importanza. Data la struttura del biofilm, tra gli approcci utili si possono annoverare enzimi proteolitici^[55], quali ad esempio bromelina e papaina (Ergypaïne Plus), ed agenti mucolitici, come l’N-acetilcisteina, componente chiave di integratori quali Nosistox ed Ergycare e che oltre all’azione mucolitica vanta proprietà antiossidanti, antinfiammatorie ed epatoprotettive.

Altre strategie che si sono dimostrate efficaci nei confronti del biofilm fanno ricorso all’utilizzo sia di probiotici a base di Lattobacilli, tra cui principalmente L. rhamnosus GG^{[56],[57],[58]}, L. fermentum^[59] e L. gasseri^[60], tutti e tre ceppi presenti in Ergyphilus Intima, sia di estratti ed oli essenziali di piante a nota azione antimicotica, quali Aglio^[61], Pompelmo^[62], Timo^[63],[64], Rosmarino^[65], Garofano^[66], Cannella^[67] e Origano^[68], che troviamo in My’cokyl, integratore prodotto e distribuito da Nutergia sulla base di formulazione elaborata dall’équipe medica della Fondazione Kousmine.

Terapia Immuno-Isopatica e di drenaggio profondo

Altro obiettivo terapeutico è quello di ricondurre la Candida dalla forma patogena a quella di simbionte innocuo; in questo ci viene in aiuto la Terapia Immuno-Isopatica che grazie ad opportuni lisati fungini mira ad una trasformazione e regolazione naturale dei processi organici disturbati.

Infine, per ciò che concerne l’accumulo di metaboliti tossici prodotti da Candida spp., sicuramente si rende indispensabile una terapia di drenaggio profondo sia della matrice extracellulare che mirato a livello di organo (fegato e rene soprattutto), ma un aspetto su cui desidero soffermarmi è proprio quello relativo all’acetaldeide. Come abbiamo già visto, l’acetaldeide è una sostanza particolarmente tossica derivante oltre che dal metabolismo dell’etanolo, anche dal metabolismo (fermentazione) degli zuccheri ad opera della Candida. Si ritiene che proprio l’acetaldeide sia la principale causa di danno tessutale negli alcolisti.

Il ruolo del Molibdeno

L’acetaldeide viene convertita in acido acetico attraverso una reazione che richiede la presenza di NAD (niacinamide o vit. B3) e che è catalizzata dall’aldeide deidrogenasi, un enzima mitocondriale appartenente alla classe delle ossidoreduttasi e dipendente da FAD (riboflavina o vit. B2), ferro (Fe) e Molibdeno (Mo).

Il molibdeno è un elemento traccia essenziale nell’alimentazione umana. È necessario per la funzione di almeno tre enzimi importanti nell’organismo:

• l’aldeide deidrogenasi, come abbiamo appena visto, per la gestione delle aldeidi che l’organismo produce e di quelle incontrate nell’ambiente^[69],[70];
• la xantina ossidasi per la conversione delle purine in acido urico, il principale antiossidante naturale presente nel sangue circolante^[71];
• la solfito ossidasi per la conversione di solfiti irritanti in solfati innocui che vengono eliminati dall’organismo. I solfiti ingeriti per molte persone possono rappresentare dei forti allergeni alimentari, in alcuni casi a causa di carenze minori che comportano una ridotta produzione di solfito ossidasi da parte dell’organismo. La solfito ossidasi è importante per il metabolismo di tutte le forme di zolfo ingerito con l’alimentazione, compresi gli amminoacidi contenenti zolfo (metionina e cisteina). Infine, la solfito ossidasi è importante per la funzione mitocondriale poiché aiuta a trasferire gli elettroni prodotti alla catena di trasporto degli elettroni che poi genera ATP^[72],[73].

Il molibdeno è anche usato per produrre molibdoenzimi minori, tra cui la DMSO reduttasi. Il DMSO (dimetilsolfossido, noto anche come metilsulfonilmetano, MSM) viene spesso utilizzato per migliorare l’assorbimento in circolo di integratori applicati per via topica per ridurre l’infiammazione da artrite. Il minerale aiuta a produrre l’enzima necessario per scomporlo in dimetil solfuro in modo che sia eliminato dall’organismo^[74].

Visto l’importante ruolo metabolico del Molibdeno e l’importanza di altri oligoelementi, quali Ferro, Zinco e Selenio, indispensabile per la disintossicazione da metalli pesanti che spesso si accompagnano ad una condizione di candidosi cronica polisistemica, non possiamo non consigliare l’utilizzo di Ergybiol in prima battuta nel trattamento di una candidosi, dato il suo ruolo di riattivatore dei processi metabolici. Ergybiol è un complesso di minerali ottenuti da un estratto di litotamnio e un concentrato di acqua di mare naturalmente senza sodio, molto ricca di oligoelementi e minerali (da 20 a 50 volte più che il plasma marino tradizionale). Apporta catalizzatori enzimatici indispensabili per ripristinare l’equilibrio biologico e ottimizzare le funzioni dell’organismo.

Per concludere, anche se mi pare evidente dato il limite dello spazio a disposizione, desidero precisare che il presente articolo affronta la tematica Candida senza alcuna pretesa di essere esaustivo, ma con l’unico obiettivo di fungere da spunto di riflessione su come sia complessa ed articolata una reale terapia della candidosi, dovendo inevitabilmente prendere in considerazione numerosi altri aspetti o fattori concomitanti, quali l’acidosi metabolica di basso grado, lo stato di salute del microbiota, le condizioni di stress del soggetto e così via. Il tutto nell’ottica del raggiungimento di un reale stato di salute e di benessere dell’organismo.

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Modalità e fattori di vita “infiammanti”

Le modalità e i fattori di vita “infiammanti” corrispondono a:

• carenze di sonno prolungate;
• stati di stress psicoemotivi prolungati e non compensati (con accumulo di Tossine Emotive, per motivi affettivi, lavorativi, sociali etc);
• abitudini voluttuarie dannose (il fumo sopra a tutti);
• ambienti di lavoro non salubri e poco ossigenati;
• modalità di lavoro associate a sedentarietà e scarsa attività fisica o contestuale persistenza di abitudini mentali o alimentari;
• diete iperproteiche prolungate;
• scarsa introduzione nella dieta quotidiana di minerali, e vitamine (sia derivanti da frutta e verdura, che da cereali non raffinati) e grassi polinsaturi di oli e semi oleosi in particolare ricchi di acidi grassi omega 3, e altre sostanze che contrastano l’iperossidazione (come i polifenoli, le antocianine di frutta e verdure di colore dal blu al rosso, etc) con grande potere antiossidante ed antinfiammante;
• turni di lavoro notturni (per sovvertimento nella produzione fisiologica di melatonina);
• prolungata esposizione al sole.

Biotipologia dell’infiammazione

Accanto alle moderne e stimolanti conoscenze di epigenetica, gli studi costituzionali della Biotipologia in Materia Medica Omeopatica, ci insegnavano, già molto tempo fa, che ogni soggetto presenta modalità reattive e diatesiche individuali, che lo predispongono a un tipo di equilibrio salutegenico o di malattia.

I moderni e affascinanti studi scientifici però arricchiscono queste conoscenze, creandone un fantastico connubio (nella Medicina Integrata o Funzionale) e descrivendo, per esempio per ogni soggetto, la probabilità che questo metabolizzi in senso prioritariamente acidosico o alcalino, o anabolico o catabolico, ossidativo, o ormonale in senso infiammatorio o meno.

Ogni soggetto cioè presenta un determinato assetto ormonale preponderante geneticamente determinato, cui corrisponderà un determinato temperamento psico-emotivo (che ne condiziona non solo gli atteggiamenti mentali ad affrontare i problemi, a vivere la vita e ad “emozionare”, ma anche quelli che condizionano un determinato approccio alimentare e, in ultima analisi, una individuale modalità di risposta dell’asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene allo stress quotidiano), oltre che un fenotipo specifico, costituito non solo da una diversa forma fisica (nel rapporto degli arti con il tronco per lunghezza, struttura muscolare, o dei diversi piani masticatorio, respiratori e cerebrali del viso), ma anche all’espressione di proteine, di fatto responsabili di un invecchiamento fisiologico o meno (proteine della fase infiammatoria cerebro- e cardio-vascolare nelle costituzioni di stimolo prevalentemente cortisolico surrenale; o di ormoni a carattere infiammatorio nelle costituzioni di stimolo prevalentemente tiroideo, o di molecole del dismetabolismo lipidico, glucidico o ormonale Leptinico, nelle costituzioni a maggior prevalenza anabolica). E così via.

Quali le strategie di prevenzione o di riequilibrio

Alimentazione, stile di vita, aiuti terapeutici non per forza farmacologici e nutraceutici, di riequilibro dei diversi sistemi (compresi quelli deputati a “smaltimento, disintossicazione, detossificazione e drenaggio” dei tessuti), e pratiche di riequilibrio e coaching psicologico sono alla base delle strategie per un buon invecchiamento.

Al pari degli effetti disastrosi che l’abitudine provoca nel sistema nervoso centrale e in quello digerente (ovvero inedia per il primo, con perdita della plasticità delle cellule nervose ed insorgenza di forme di deterioramento cognitivo fino alle demenze per il primo, e anche stagnazione per stipsi prolungate per esempio, con “semplice” insorgenza di alterazioni della tolleranza orale e di alterato riconoscimento degli alimenti come benefici o nocivi per noi, o con insorgenza di tumori intestinali per un prolungato tempo di permanenza di un possibile fattore di stimolo cancerogeno proveniente dalla dieta, per il secondo), l’ipocinesia protratta (ossia la riduzione del movimento) comporta alterazioni specifiche del nostro organismo. Non solo, come è inevitabile immaginare, a carico del sistema osteoarticolare, dal punto di vista meccanico e di stimolo all’osteoporosi, e di ipodinia (mancanza di forza e abilità muscolare), ma anche:

• sull’accentuazione dello stimolo infiammatorio di malattie anche articolari (come l’artrite autoimmune);
• sullo stato dell’umore; sui livelli di concentrazione e sulle capacità cognitive e comportamentali;
• sul sistema metabolico e ormonale.

Studi progressivi e attuali di conoscenza degli sport e dell’impatto dei diversi tipi di attività fisica sul nostro organismo, hanno permesso di considerare l’attività sportiva come un vero e proprio strumento antinfiammatorio naturale, anabolizzante, antidepressivo, ansiolitico, immunomodulante.

Se è ormai ben noto che il reclutamento di grandi masse muscolari come avviene nel nuoto, nella corsa, nell’equitazione per esempio, porta alla liberazione in circolo delle endorfine, con funzione di oppiacei a livello del nostro sistema nervoso centrale (tanto da riconoscere il ben noto stato di euforia del corridore), di molecole quali la anandamide (termine che deriva dal sanscrito e che significa felicità), di neurotrasmettitori quali la adrenalina, la serotonina e la dopamina, responsabili di una miglior capacità di concentrazione, di progettazione e di funzioni creative e di intraprendenza, oltre che di serenità, è dell’ultimo decennio l’informazione che il tessuto muscolare (al pari del tessuto adiposo) si comporta da vero e proprio organo Neuro Endocrino.

Tale annoveramento si deve alla scoperta di molecole, cosiddette miochine, liberate dalla contrazione del muscolo nel corso di determinati esercizi fisici (aerobici ad alta intensità, esercizi di forza e gli allenamenti di tipo a intensità elevata intervallati), che hanno funzione:

• anti infiammatoria: in particolare l’IL6, molecola conosciuta per essere pro-infiammatoria, induce, quando liberata dalla contrazione muscolare, un calo relativo di molecole PROINFIAMMATORIE (TNF Alfa, IL1) e l’incremento di altre antinfiammatorie (recettore solubile del TNF Alfa, recettore antagonista dell’IL1, e l’IL10). Tale fatto si è visto essere di enorme importanza nel contrastare la sintomatologia infiammatoria e dolorosa in patologie anche reumatologiche (come l’Artrite Reumatoide).
• ormonale: la riduzione delle molecole proinfiammatorie (TNF Alfa e IL1) si è visto essere associata alla ipoespressione di un enzima (l’11-beta-idrossisteroido deidrogenasi tipo I), responsabile della conversione periferica del cortisone nella sua forma attiva (il cortisolo). Evento contrario a ciò che si assiste nella obesità viscerale e nella sindrome metabolica, dove vi è una iperespressione dello stesso, con secondario aumento del cortisolo e dell’insulina, uno tra i più potenti ormoni dell’infiammazione sistemica, come visto in precedenza.
• metabolica: Miochine come la baiba (beta-aminoisobutyric acid) con una funzione termogenetica e, in particolare, l’IRISINA. Si è visto che quest’ultima è responsabile di una conversione del tessuto grasso bianco (WAT) in tessuto grasso bruno (BAT), tramite l’espressione negli adipociti, di una proteina (la termogenina UCP1), in grado di disaccoppiare a livello mitocondriale la produzione di calore da quella di energia (ATP). Come avviene negli animali in letargo o nei neonati, viene cioè indirizzata una azione di fosforilazione ossidativa in senso termogenetico (termogenesi senza brivido).
• neurotrofica: La stessa irisina è in grado di stimolare l’espressione genetica del BDNF (Brain derived neurotrophic factor), neurotropina a funzione plastica della cellula nervosa, che si libera fisiologicamente, secondariamente a eventi di ischemia cerebrale, per un recupero del tessuto.

In altre parole, non è necessario cercare una fonte di “sballamento”, di euforia e di benessere, chimica o farmacologia o alimentare (sbagliata) dagli effetti deleteri: al pari di queste, una attività fisica adeguata per intensità e tipologia, sarà in grado di fornirci gli stessi ormoni, e neurotrasmettitori del piacere e della dipendenza (a ricercare quanto prima quello stimolo di appagamento e godimento), come la serotonina, la dopamina e le endorfine, e allo stesso tempo ci aiuterà a combattere stati di infiammazione cronica.

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• la Alfa-Sinucleina, proteina coinvolta nelle degenerazioni mitocondriali alla base dei fenomeni neurodegenerativi nelle aree cerebrali deputate al rilascio di dopamina nel Morbo di Parkinson;
• proteine e peptidi degenerati come il beta amiloide, l’ubiquitina, i corpi di Lewy responsabili del processo infiammatorio con secondaria formazione di inclusi sotto forma di placche neuronali e/o gliali in patologie come la demenza (vascolare, senile, traumatica e di Alzheimer);
• gli AGEs (Advanced Glycation and Lipoxidation End Products): per reazione di Maillard ed accumulo nei tessuti. La malattia cardiovascolare (CVD o cardiovascular disease) costituisce la maggiore causa di morbilità e mortalità associata al diabete. Numerosi studi evidenziano il ruolo dei prodotti avanzati della glicazione (AGEs) nel processo di aterosclerosi, in particolare nel diabete, dove un progressivo accumulo degli stessi sembra essere strettamente correlato allo sviluppo di complicanze cardiovascolari, attraverso l’avvio di un processo infiammatorio. L’accumulo di AGEs e ALEs costituisce una misura dello stress metabolico e ossidativo e potrebbe rappresentare la cosiddetta “memoria metabolica”, attraverso la trascrizione nucleare per il NFkb, e conseguente riduzione dell’Ossido Nitrico, incremento dello stress Ossidativo, stimolo citochinico infiammatorio e ossidazione delle lipoproteine (con formazione di ALEs). Gli AGEs, inoltre, si fissano e legano la matrice extracellulare (es. collagene) determinando un incremento della rigidità della parete vascolare e un incremento della permeabilità vascolare.

Dall’alimentazione quotidiana, gli “stimoli” ad accumulare tali prodotti nel nostro organismo sono più facili di quello che si pensa:

• da alimenti proteici cotti a temperature elevate; o amidacei cotti a elevate temperature (per la componente di acrilamide);
• in una alimentazione ricca di cereali raffinati, per una azione di sovvertimento della struttura dei villi intestinali, delle tight junctions intestinali con innesco secondario di processi infiammatori e glicazione;
• per l’utilizzo di oli con punto di fumo basso che ossidano precocemente, dai cibi affumicati e precotti;
• in un contestuale stile di vita pro-ossidazione (fumo di sigaretta, attività fisica “sbagliata e non compensata”, inadeguato sonno notturno, etc.).

In questa accezione può considerarsi “sbagliata” un’alimentazione grossolanamente ricca in alimenti che non solo singolarmente, ma anche nel loro insieme apportano potenzialmente più fattori, che lavorano in sinergia tra di loro a creare danno cellulare sistemico (metalli pesanti, fonti di radicali liberi, grassi facilmente ossidabili): grassi saturi (e idrogenati o trans) di alimenti preconfezionati, o da forno o formaggi molli, di origine industriale (possibile fucina di metalli pesanti facilmente ossidabili, o altri additivi tossici per l’organismo), o alimenti di origine animale ricchi potenzialmente in Ferro non “modulabile” (il cosiddetto Ferro Eme, che a differenza di quello Non–Eme delle proteine di origine vegetale, viene accumulato in fegato e in muscoli quando in eccesso, dando il via a reazione di produzione di radicali liberi potenti come lo ione ossidrile, tossico soprattutto per il cervello).

A margine del contenuto di colesterolo totale e di quota di LDL, secondario al tipo di dieta assunto, inoltre (così spesso già banalmente mal interpretato e indistinto nel rapporto con l’HDL, da medici e organi di informazione che diventano più di carattere commerciale che scientifico), a creare il danno endoteliale prodromico non solo alla formazione della placca, ma soprattutto alla sua tipizzazione emboligena (più pericolosa), sono in particolare le LDL ossidate (per un meccanismo attivato di infiammazione cronica silente): vengono formate in conseguenza ai fenomeni prima descritti diretti ossidanti o indiretti sinergici, quali la presenza di altri metalli pesanti o sostanze a carattere infiammatorio (per attivazione di tipo infiammatorio mono e macrofagica)[1]. Anche gli effetti di una alimentazione che non tenga conto dei fattori sovra esposti (per lo più non conosciuti o evidenti ai più), ma che sia causa di disequilibri ormonali a carattere infiammatorio, saranno da annoverarsi in un concetto di alimentazione “sbagliata”. Primo su tutti è l’effetto infiammatorio dell’iperglicemia e del picco insulinemico reattivo, conseguente a una alimentazione ricca non solo di zuccheri semplici, ma anche di carboidrati di provenienza per lo più da cereali raffinati e sofisticati. Anche in questo caso, l’effetto infiammatorio e pro ossidante, dannoso noto di tale ormone, si sommerà a quello degli altri possibili fattori presenti negli alimenti (e di cui non sempre possiamo difenderci).

Meccanismo infiammatorio favorito dalla impregnazione, congestione e ipossia

Un meccanismo infiammatorio favorito dalla impregnazione, congestione e ipossia dei sistemi biologici organici deputati alla pulizia e allo smaltimento delle tossine:

• Impregnazione di matrice extracellulare: considerata un microcosmo di comunicazione tra le cellule attraverso scambio di informazioni di tipo vascolare, nervoso, biofisico e biochimico.
• Impegno epatico: rappresenta uno degli organi emuntoriali (di pulizia) per eccellenza, assieme ai reni, i polmoni, l’intestino e la cute. Tra le sue funzioni principali, quella di disintossicazione (Fase I con ossidoriduzione/idrolisi, azione sul citocromo P450, glutatione, vit C, E e B dipendente; Fase II con coniugazione e transferasi su substrato aminoacidico di glicina, cisteina, taurina), è fondamentale per la conversione e la produzione di elementi di scarto del metabolismo endogeno (urea, ammoniaca, prodotti del circolo ormonale, bilirubina) ed esogeno (sostanze farmacologiche, tossine alimentari, alcool). Inoltre a questo livello avvengono fondamentali processi di conversione metabolica ed enzimatica di pre-ormoni in ormoni: è l’esempio dell’ormone FT4 in FT3 (sua parte attiva), attraverso l’azione diretta anche della LEPTINA. Il sovraccarico funzionale di quest’organo per sovraccarico diretto dei fattori sopra riportati o per una reazione infiammatoria iniziale apparentemente innocua come la condizione definita di “fegato grasso” o steatosi epatica: fino a poco tempo fa questa condizione era appannaggio del solo soggetto obeso, nel quale l’eccesso di grasso periferico e secondaria produzione endogena o primario introito esogeno di lipidi e trigliceridi, sembravano esserne l’unica causa. Studi recenti evidenziano invece come questa possa essere una vera propria forma di epatite (nel senso infiammatorio organico del termine) da stimolo infiammatorio primario indotto da tossine o sostanze che qui arrivano attraverso il sistema portale, per mancanza dell’azione di filtro di queste, da un tratto intestinale danneggiato (come nella sindrome dell’intestino permeabile) o di consensuale alterazione disbiotica della flora intestinale (e possibile produzione, tra i diversi fattori, di alcool per fermentazione di ceppi batterici preponderanti). In particolare, lo stimolo cronico infiammatorio porta a incremento della citochina NFkb, con conseguente rimaneggiamento flogistico del tessuto epatico con possibile evoluzione precoce in cirrosi epatica non alcoolica (NAFLD) e tumore epatico (soprattutto nei bambini obesi con riscontro di sindrome metabolica, e consensuale incremento di fattori pro infiammatori come l’Insulino resistenza, il diabete, l’ipertrigliceridemia e l’ipercolesterolemia).
• Impegno del tratto digerente. Gli ultimi anni di studi ci hanno permesso di rispolverare informazioni che nei vecchi testi di fisiopatologia umana, in parte, erano ben espressi, se pur tra le righe. Ossia che il “tubo digerente” non è solo un tratto finalizzato al passaggio, alla digestione del cibo, all’assorbimento dei nutrienti, e alla eliminazione degli scarti. Il sistema microbiotico intestinale (Gut microbiota) da solo, è costituito da circa 100 trilioni di microrganismi (500-1000 specie tra batteri, funghi, virus e altre piccole forme di vita batterica).

Contrariamente a quanto conosciuto, o meglio selezionato nella nostra conoscenza medica superficiale, fino a pochi anni fa, questo microcosmo batterico, chiamato microbiota intestinale, non svolge solo un ruolo di “presenza” sulla linea di barriera della nostra mucosa intestinale, gastrica e in generale del nostro tratto digerente, costituendosi da:

• Bacteroides (aerobi facoltativi, sono cioè batteri che possono vivere sia in presenza che in assenza di ossigeno), Gram+ e Gram- 10⁹ UFC;
• Lattobacilli (aerobi facoltativi) G+ e G- 10⁶ UFC;
• Enterobacteriaceae (aerobie e anaerobie) 10⁴ UFC;
• Streptococchi (aerobi) 10⁴

Quello che è noto infatti è che oltre a fornire un primo fondamentale apporto nella funzione di barriera difensiva verso l’esterno (batteri, virus, tossine, metalli pesanti etc), la flora batterica intestinale assieme all’integrità della mucosa intestinale sottostante, rappresenta un vero e proprio laboratorio all’interno del nostro organismo, capace di fornire, se ben funzionante:

• energia: ogni alimento che introduciamo può essere adeguatamente scomposto e quindi digerito in modo da utilizzarne al meglio i micronutrienti che lo compongono, consumando (la nostra) energia nel farlo, oppure messo in “stoccaggio” nel nostro tessuto grasso (con tendenza a ingrassare o a trattenere liquidi o a gonfiarsi).
• sostanze fondamentali per la nostra vita: vitamine (alcune Vit del gruppo B, la Vit K), alcuni aminoacidi. La stessa Vit B è fondamentale per garantire un efficace metabolismo basale (ossia adeguato consumo energetico). L’aminoacido triptofano, assunto con alcuni alimenti è alla base di un ormone (la Serotonina o ormone della serenità), la cui disponibilità a livello cerebrale dipende dalla produzione dello stesso a livello intestinale. La stessa cosa avviene per precursori della DOPAMINA (l’ormone dell’innamoramento) etc.. 
• difesa immunitaria: più del 50% del nostro sistema immunitario si colloca infatti nello strato più profondo della mucosa intestinale, condizionata dalla flora batterica profonda. Questa difesa è attiva verso microrganismi e sostanze esterne sia attraverso un sistema di produzione anticorpale, che di altre vie immunitarie (molecole dell’infiammazione o citochine), che risulta efficace, se il sistema flora intestinale-integrità di mucosa è conservato. Quando però, a seguito di situazioni di alterazione della prima (DISBIOSI) o di processi infiammatori della seconda (sindrome dell’intestino impermeabile, sindrome dell’intestino gocciolante o permeabile, o altre malattie croniche infiammatorie intestinali) questo sistema viene alterato, viene persa di conseguenza non solo la funzione difensiva verso l’esterno, ma anche la capacità di riconoscimento di sostanze proprie dell’organismo. In altre parole, cellule o parti del nostro organismo vengono attaccate dal nostro stesso sistema immunitario: cellule della tiroide nella tiroidite autoimmune, cellule della mucosa intestinale o pancreatica in alcune forme di diabete e nella celiachia, cellule delle cartilagini o parti della sinovia in alcune malattie reumatologiche . Inoltre, tra le sottopopolazioni linfocitarie deputate al controllo del microbiota intestinale, vi sono le MAIT (Innate Mucosal Associated Invariant T Cells) che possono determinare una risposta infiammatoria prolungata con distruzione dei tessuti, anche lontani dall’intestino. In particolare, la Tossina Epsilon sintetizzata dai comuni batteri alimentari (soprattutto il Clostridium perfrigens) sarebbe la causa scatenante l’esordio della Sclerosi Multipla in individui predisposti (Berer et al., 2011; Hohfield and Wekwelw, 2015). Studi recenti dimostrano inoltre come la perdita dell’unità di difesa della mucosa intestinale (integrità delle Tight Junctions) che si verifica in determinate patologie infiammatorie intestinali come la Sindrome dell’intestino permeabile e le Malattie Croniche Infiammatorie Intestinali, porta a un sovraccarico tossinico epatico attraverso il reclutamento splancnico della vena porta, con situazione di endotossiemia sistemica. Tale condizione favorisce uno stato di ICSBG con e da obesità viscerale e Insulino-Resistenza e diabete mellito, sviluppo di patologie cronicodegenerative epatiche e sistemiche (per incremento della ossidazione lipidica e accumulo di grasso epatico in lipoproteine e trigliceridi; attivazione NfKb e cellule immunità innata, modulazione dell’espressione genica delle proteine giunzionali come la GLP1-Glucacon like Protein 1).
• ormoni e neurotrasmettitori: molecole (dopamina, serotonina, acido gamma amino butirrico -GABA-) che rappresentano vere e proprie parole di un linguaggio con cui cervello e intestino sono in continua comunicazione. Non solo “dall’alto verso il basso”, ma anche viceversa. Ciò significa che non solo il nostro sistema nervoso condiziona la salute del nostro intestino ma lo stesso umore, alcune capacità cognitive come la concentrazione, la memoria, il comportamento, la “lucidità mentale” dipendono dalla salute del nostro intestino. O, meglio, della flora batterica intestinale e della sottostante mucosa, e dallo stato di infiammazione cronica silente attivato o meno.
• Infine, l’intestino svolge azione sinergica dello stimolo genetico delle specie batteriche del microbiota intestinale (il cosiddetto microbioma), con lo stesso stimolo epigenetico dell’ambiente esterno al nostro genoma (che ci circonda), con conseguente attivazione o meno di geni specificamente coinvolti in alcune malattie su base autoimmune o infiammatoria (stimolo all’espressione fenotipica di malattia celiaca e autistica in soggetti predisposti, per alterazione dell’espressione dei sistemi HLA DQ2/DQ8, e dei sistemi GABA da disbiosi intestinale con riduzione del rapporto Firmicutes/Bacteroides).

Le condizioni che portano ad una alterazione della flora batterica e ad una alterazione dello stato di salute dell’intestino portano ad un sovvertimento delle funzioni nobili e indispensabili di questo magnifico laboratorio che lavora per noi:

• farmaci estroprogestinici (pillola anticoncezionale per esempio) per tempo prolungato, farmaci che abbassano l’acidità dello stomaco e, inevitabilmente, quella dei tratti intestinali più a valle alterandone di conseguenza la funzionalità, alimentazione troppo ricca in conservanti, alimenti lievitati di tipo industriale, cereali e altri alimenti raffinati etc., portano per prima ad una alterazione della flora batterica intestinale (che si definisce disbiosi intestinale);
• situazioni più o meno croniche di alterazione della motilità intestinale (stipsi, situazioni colitiche con alvo diarroico prolungato, tipiche del quadro di colon irritabile) o alterazioni più profonde e stabili della mucosa intestinale (in situazioni di patologia come la sindrome dell’intestino permeabile, il Morbo di Crohn etc) portano ad una perdita della funzione di difesa e ad una persistenza di uno stato infiammatorio.

Quello che è noto però è che i due punti sopra si condizionano reciprocamente non solo nel rendere meno efficace quel laboratorio (nella funzione digestiva, di assorbimento e di consumo di energia per smaltire i nutrienti assunti), ma anche nel renderlo esso stesso foriero di molecole protagoniste dell’ICSBG quali: ROS; citochine pro-infiammatorie, ormoni della Neuro Infiammazione Cronica di basso grado (NICBG), a discapito di quelli che controllano un mood positivo (Insulina, versus serotonina, dopamina) e ormoni della ICSBG (Insulina, cortisolo, e sinergica interazione di altre ghiandole (tiroide, pancreas, ghiandole sessuali maschili e femminili).

È quindi fondamentale mantenere la individuale e specifica funzione settoriale dei tratti del sistema digestivo, che si contraddistinguono sia per un adeguato ambiente acido o basico (un ambiente più acido per lo stomaco serve per la digestione delle proteine, uno più basico per il duodeno e l’intestino tenue serve per l’assorbimento in generale e per le funzioni di difesa e antitumorali), ma anche per quello batterico.

Già la modalità con cui nasciamo (passaggio fisiologico attraverso il canale del parto o parto cesareo) condiziona la colonizzazione batterica (più, o meno fisiologica) del nostro intestino a partire dalla nascita. La nostra modalità di vivere, compresa quella di arrabbiarsi, quella di mangiare, quella di fare attività fisica e quale sport, e l’uso adeguato o improprio dei farmaci, fa in modo che questa colonizzazione venga continuamente modificata lungo tutto il corso della nostra vita.

Sono talmente importanti le funzioni di interazione di questo MICROBIOTA intestinale, interattivamente con il resto dell’organismo, che gli studi recenti permettono di definire a intervalli di tempi ravvicinati, sempre più specie batteriche e le loro funzioni tanto da scoprire per esempio:

• alcuni batteri della specie BIFIDO (i Bifidobacterium infantis per esempio) definiti come “PSICOBIOTICI” che, se presenti in modo congruo o se assunti all’occorrenza in adeguata quantità, modulano lo sviluppo di situazioni di ansia più o meno fisiologiche (stress da esami, da scadenze, dal parlare in pubblico, paura di volare etc) o patologiche (stadi depressivi o disturbi del comportamento ossessivi o autismo o disturbi dell’attenzione nel bambino);
• altri della specie Lattobacilli come i modulatori dell’espressione fenotipica di patologia su basi autoimmuni come il morbo celiaco;
• altri in grado di condizionare la scomposizione di aminoacidi assunti con gli alimenti, prevenendone la conversione in metaboliti ormonali non più attivi: è l’esempio del 5-idrossitriptofano che, presente in adeguate quantità arriva nella barriera ematoencefalica come SEROTONINA;
• altri che modulano la proliferazione batterica di determinati ceppi, in grado di indurre altrimenti, una fermentazione alcolica in grado di produrre situazioni di STEATOSI EPATICA (epatite allo stadio iniziale non su base alcoolica alimentare, come visto in precedenza), anche in chi è astemio.
• Lactobacillus rhamnosus: in grado di favorire la produzione, a partire dai carboidrati della dieta, di fibre insolubili del tipo Fruttooligosaccaridi (FOS) come l’acido butirrico, così importanti per proteggere l’integrità della mucosa stessa (integrità delle Tight Junctions), e difenderla da insulti esterni anche di tipo cancerogeno;
• altri della famiglia dei BIFIDI, in grado di sfavorire la conversione dei nitrati (sostanze usate come conservanti in molti alimenti, soprattutto insaccati), in nitriti (con elevato potere cancerogeno).

Meccanismo infiammatorio psico-emotivo-neurologico

I miliardi di neuroni situati nella materia grigia del nostro cervello ci consentono di parlare, pensare, muoverci, avere il sentore di ciò che sta per succedere, prendere decisioni, e vivere la vita di tutti i giorni. I collegamenti esistenti tra questi neuroni (miliardi e miliardi di connessioni sinaptiche), permettono di far comunicare i neuroni tra loro e con altre regioni del cervello, con i muscoli e con gli organi di senso. Solo dagli ultimi venti anni, sappiamo che il cervello non è capace solo di reazioni immunitarie proprie, ma anche e soprattutto è molto vulnerabile alle condizioni del sistema immunitario sistemico. Nella prima distinzione, il ruolo più importante è svolto dagli astrociti (o astroglia) assieme alla microglia (o cellule microcigliate):

• i primi svolgono una funzione primariamente riparativa, per la loro forma (corpo e dendriti di collegamento intra sinaptico tra i neuroni) che fungono da collegamento tra la microcircolazione vascolare endocranica ed il tessuto neuronale propriamente detto, disponendo anche del controllo metabolico delle riserve di glicogeno e della protezione verso i radicali liberi (Maragakis et al., 2006, Blackburn et al., 2009);
• i secondi hanno una azione simil macrofagica (Felter and Amigorena, 2005) verso agenti infettivi.

Insieme, queste cellule rappresentano la seconda difesa immunitaria del SNC (dopo la BEE), essendo deputate all’allostasi cerebrale, cooperando con altri neuroni nel controllo del traffico e del ricircolo di neurotrasmettitori (serotonina, dopamina etc), dell’omeostasi dei canali ionici, dell’energia metabolica, e della difesa contro lo stress ossidativo.

Negli studi fatti per valutare l’eziopatogenesi delle principali malattie degenerative del sistema neurologico che affliggono i nostri tempi (Demenze vascolari, M. di Alzheimer, M. di Parkinson, SLA, Sclerosi multipla, ma anche alterazioni del comportamento alimentare e non, e dell’umore), è stato evidenziato che, anche in questo caso, il primum movens dell’evento neurodegenerativo sia lo stato di Infiammazione cronica silente a basso grado neurologica (NICBG). In particolare la persistenza di citochine pro-infiammatorie (Il6, TNF alfa, IL13, IL1 beta, IL18, IL33, etc), secondaria all’up-regulation delle microglia con attivazione dei macrofagi (di reazione di difesa locale ad eventi locali), come e anche all’accumulo a livello neuronale di sostanze dirette (beta-amiloide, aggregazioni fibrillari intra neuronali composti dalla Proteina Tau iperfosforilata per esempio), o indirette da causa sistemica (accumulo di metalli tossici come alluminio, piombo, o di metalli associati a facile ossidazione come il ferro e il composto ferro-rame), sarebbe la base di quella condizione di innesco delle su citate patologie. Oltre a queste però, alterazioni della normale vita quotidiana quali le alterazioni del sonno, della memoria, della capacità di eseguire collegamenti mentali in maniera veloce ed efficace, oltre che le stesse alterazioni dell’umore (stati di ansia, depressione), e alterazioni del comportamento, anche alimentare, possono essere l’effetto diretto della NICSBG. Condizioni inoltre di malattie sistemiche infiammatorie (come le connettiviti e altre forme di patologia reumatica), alimentazione ricca di sostanze ed alimenti pro-infiammatori (per l’effetto infiammatorio diretto del cibo, o indiretto di attivazione metabolica e ormonale), e altre modalità dello stile di vita come l’esercizio fisico, contribuiscono in maniera inequivocabile e determinante, all’evoluzione fisiologica o patologica della cellula nervosa. Inoltre, il pato-stress reiterato e vissuto in solitudine, rappresentato da emozioni inespresse, pensieri, azioni e mood negativi, la tendenza alla rinuncia e una resilienza debole individuale, modificando profondamente l’assetto neurochimico a partire dallo stimolo CRH-ACTH-cortisolo e cascata immunitaria, possono alterare le funzioni neuroimmunitarie delle Microglia stesse (la depressione maggiore provoca aumento del 30% di neuroinfiammazione rispetto ai controlli, Setiawan et al., 2015). Non solo quindi l’“habitus psicologico” induce una alterazione della cellula neuronale in senso infiammatorio (che diventa degenerativo), ma la stessa infiammazione cronica silente sistemica, è responsabile di alterazioni dell’umore e delle capacità cognitive attraverso l’asse attivato di citochine (anche per un’azione diretta dell’NfKb sulla cellula nervosa), e di ormoni o altri neurotrasmettitori ad azione infiammatoria (compresi gli ormoni del metabolismo del tessuto grasso come la Leptina con conseguente alterazione del controllo della fame, e del tratto digerente con innesco di meccanismo vizioso come visto in precedenza).

D’altra parte, lo stesso stress cronico primariamente “cerebrale”, attraverso l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene può indurre una sindrome metabolica per: aumento del cortisolo (e conseguente azione sinergica con Insulino-resistenza, obesità, ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia, azione sinergica con gli ormoni sessuali maschili e femminili per azione sul GnRh, con riduzione del GH, dell’estradiolo, della pulsatilità di LH, associata o meno alla sindrome dell’ovaio policistico); di Adrenalina e Noradrenalina (attraverso il Locus coeruleus, attivazione di sistema simpatico, nervoso sistemico e midollare del surrene), con alterazione del ritmo sonno-veglia, attivazione del sistema immunitario in senso infiammatorio (IL6), disfunzione endoteliale, ipossia, aterosclerosi, degenerazione cellulare.

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[1] *L’intrappolamento di queste nella matrice extracellulare dello spazio subendoteliale dell’intima del vaso arterioso, e la loro “modificazione” secondaria alla perossidazione dei lipidi di membrana, porta con sé infatti aspetti significativamente importanti nell’evoluzione (e non al solo semplice accumulo) della placca:

– modulazione e “attivazione” del recettore ApoB-E (maggiormente coinvolto nell’origine di malattie degenerative cerebrali quali l’Alzheimer)

– produzione di prodotti di perossidazione, quali aldeidi che trasformano le LDL in veri e propri “sabotatori cellulari” che alla fine non solo introducono nelle cellule dell’intima che le fagocitano macromolecole attive, ma causano anche l’accumulo intracellulare di esteri del colesterolo, responsabile della trasformazione in cellule schiumose o Foam Cells (con maggior rischio emboligeno della placca ateromasica)

– attivazione nelle cellule (endotelio, macrofagi, cellule muscolari lisce) di fattori di trascrizione (NfKb) e conseguente induzione di espressione genetica di molecole adesive, fattori di crescita e conseguente risposta infiammatoria degenerativa-stimolazione della sintesi di PAI1 (plasminogen activator inhibitor 1) e di fattore tissutale con conseguente stimolo alla coagulazione alla produzione di Endotelina 1 e inibizione dell’NO (e secondaria inibizione della vasodilatazione endotelio-dipendente).