Hans Seyle, Cannon e i primi studi sullo stress

È trascorso molto tempo dalle illuminanti intuizioni e dai primi studi di Hans Seyle^1,2 e Walter Bradford Cannon^3,4,5 circa il ruolo degli stressors (agenti/eventi stressanti) e le differenti risposte psico-emozionali. Cannon ha coniato il termine Omeostasi⁶ (ripreso da Claude Bernard e dal suo milieu intérieur^7,8) per definire la proprietà di un sistema – quindi anche dell’Uomo – in cui le variabili sono regolate in modo tale da consentire una relativa costanza delle sue condizioni interne.

Acidosi metabolica, pH e omeostasi

Il concetto di Omeostasi si sposa perfettamente con quelli di Acidosi Metabolica, pH ed equilibrio acido-base, così come ampiamente esplicitati e descritti in vari articoli del nostro blog. Lo sforzo e i meccanismi di regolazione che il nostro organismo mette in atto per mantenere un pH sanguigno e corporeo neutro-basico sono funzionali alla sopravvivenza e alla stabilità relativa dell’organismo stesso⁹.

Stress e ansia: emozioni capaci di minare la stabilità dell’organismo

Questo modello si può applicare, in realtà, a tutte le condizioni di patologia per le quali la risposta primaria innescata dalla nostra unità Corpo-Mente è sempre mirata a preservarne la stabilità e il buon funzionamento e, in ultima analisi, la possibilità di espressione vitale.

Emozioni quali Rabbia, Stress, Ansia non sono unicamente entità psichiche, ma si manifestano nel corpo attraverso sue modificazioni, che possono essere transitorie o, nel caso di eventi ripetuti e prolungati, costituire un tratto somato-caratteriale tipico di un individuo e, conseguentemente, condizionarne i gradi di libertà di risposta somatorela-zionale^10,11.

Cannon ha verificato, sperimentalmente, come gli agenti stressogeni, tra i quali quelli sopra riportati, producano uno stop/rallentamento delle funzioni digestive e della peristalsi gastrica.

Sindrome di adattamento allo stress, sintomi e fasi

Hans Seyle, successivamente, arriva a definire una vera e propria Sindrome di Adattamento¹², caratterizzata da tre fasi che sono fortemente legate allo sviluppo di una Acidosi corporea foriera, nel tempo, di sviluppi spesso imprevedibili dal punto di vista patologico.

1. Allarme: caratterizzata dalle possibilità di risposta corporea freeze- flight-fight, come già definite da Cannon, che portano, grazie all’atti- vazione dell’asse HPA (Hypothalamic-Pituitary-Adrenal), a un dirottamento delle risorse metaboliche e della perfusione ematica dal sistema Gastrointestinale e Immunitario a quello Muscolare e Nervoso.
2. Resistenza: tale fase richiede un con- sumo elevato di energia, specie per il mantenimento di una regolare attività neuro-immunitaria. La sua durata è soggettiva e dipende sia dall’entità degli agenti stressogeni, che dall’energia di sistema dell’individuo e, se non interrotta, precede unicamente e inevitabilmente la fase successiva.
3. Esaurimento: rappresenta il fallimento e l’incapacità di mantenere la fase di Resistenza, nonché l’incarnazione psicosomatica dell’agente stressogeno.

Questa fase presenta sintomi più o meno variabili quali:

• ansia¹³
• irritabilità
• deficit dell’attenzione
• sonnolenza
• disturbi gastrointestinali
• cardiacifunzionali(vedi Heart Rate Variability)
• rialzi o crolli pressori che, anche all’osservatore inesperto, fanno dire “lui è stressato!”^14,15,16

Lette in quest’ottica realmente olistica, le patologie assumono il connotato di adattamenti erronei rispetto a un’omeostasi ideale nell’individuo ammalato. Tutti questi concetti fanno ormai parte della pratica psicoterapeutica ma, nonostante le innumerevoli evidenze cliniche e sperimentali, stentano a trovare una seria considerazione in ambito più strettamente medico con conseguenti disagi relazionali e un deficit di accudimento nel rapporto medico-paziente. Tale relazione viene spesso mantenuta a un livello puramente tecnico-prescrittivo, che mira alla cancellazione del sintomo o alla sua considerazione secondo un criterio di generica accoglienza da parte del curante (il buon medico). Vi è da riaffermare quanto questo gap non sia ascrivibile alla classe medica in sé, quanto a uno schema di separazione di ruoli che, pur andando gradualmente sgretolandosi, ancora persiste nella formazione del professionista della salute.

Lo stress e l’acidosi metabolica

Tornando al nostro modello di stress, giova ricordare come le alterazioni legate alle fasi di Allarme e Resistenza includano l’Acidosi Metabolica latente e l’iperattivazione del Sistema Nervoso Simpatico¹⁷.

L’Acidosi latente è, infatti, caratterizzata da una progressiva riduzione della capacità di tamponamento del sangue ed è clinicamente rilevabile unicamente attraverso la determinazione della capacità intra ed extra-cellulare di tamponamento ed escrezione renale acida netta.

Senza dilungarsi sui concetti base, è importante soffermarsi sul ruolo giocato dallo stress e sottolineare come la capacità di affrontarlo e fronteggiarlo sia chiave, insieme a una corretta alimentazione e a una cura del microbiota interno, per contrastare un’alterazione dell’equilibrio acido-base e star bene.

Stress, cortisolo e insulino-resistenza

L’Acidosi Metabolica a sua volta influenza una ulteriore liberazione di cortisolo¹⁸, detto anche ormone dello stress, creando un terreno favorevole per l’insulino-resistenza ed eventualmente l’insorgenza di diabete, come rilevato ampiamente in letteratura. In questo caso sia interventi sulla dieta che di modulazione psicoemozionale possono aiutare e incidere favorevolmente^{19, 20,21}. Ancora una volta, un modello di intervento multimodale e una valutazione multifattoriale della malattia si rivelano vincenti ed efficaci.

L’Acidosi Metabolica latente e gli aspetti psicoemozionali si influenzano a vicenda. Mentre può essere maggiormente chiara l’azione dell’elemento stressogeno sull’induzione di una condizione di Acidosi (vedi gli steps precedenti e la attivazione delle vie neuroendocrinoimmunitarie), è da approfondire e valutare, con sempre maggior attenzione, l’effetto di una condizione di alterazione dell’equilibrio acido-base sulla situazione emozionale della persona.

Acidosi metabolica e attacchi di panico

Un esempio chiaro e lampante, in tal senso, è rappresentato dall’evenienza degli attacchi di panico (PD – Panic Disorders)²². L’Acidosi, infatti, gioca un ruolo rilevante nell’insorgenza dei PD e studi clinici effettuati su pazienti che soffrono di questo disturbo hanno evidenziato come gli attacchi possano essere efficacemente provocati da agenti che portano a uno sbilanciamento dell’equilibrio acido-base, quali l’inalazione di CO2 e le infusioni di sodio lattato. Tra i chemosensori centrali coinvolti è da evidenziare l’importanza che attualmente rivestono i canali ASIC1 (Acid Sensing Ion Channels) il cui polimorfismo nel gene ASIC1a correla con i PD. Sia l’Amigdala che le vie extra-Amigdalari paiono essere coinvolte nell’attivazione della sintomatologia (es. ruolo degli organi circumventricolari o CVOs – circumventricular organs).

Secondo alcuni autori tale quadro sintomatologico pare essere indipendente dalla stimolazione diretta dell’Amigdala, come precedentemente ritenuto, ma (come suggeriscono lavori su cavie ed evidenze cliniche in soggetti con lesioni bilaterali dell’Amigdala) correlato alla risposta primitiva all’Ipossia-Acidosi di una zona del cervello denominata Nucleo del Letto della Stria Terminale (in inglese Bed Nucleus of the Stria Terminalis), che attiva l’asse HPA (Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene) e la risposta allo Stress Acuto²³.

Gli ASC rivestono, in ogni caso, un ruolo rilevante nell’insorgenza e nel mantenimento di condizioni emozionali quali la Paura e l’Ansia, tanto da essere diventati dei target per trattamenti farmacologici in ambito psichiatrico²⁴, oltre a essere tra i protagonisti della plasticità sinaptica e della Potentizzazione Ippocampale a Lungo Termine. La loro attività ed efficienza è collegata a numerose alterazioni comportamentali non- ché a processi di memorizzazione, apprendimento, paura, ansia e percezione del dolore²⁵.

Stress, conseguenze e citochine

Più ampiamente sappiamo che l’input stressogeno agisce sia sull’equilibrio acido-base che sulla produzione di Citochine, il cui ruolo, anche come neuro-immuno-modulatori, è ormai chiaro. A questo proposito si è osservato l’impatto che le citochine (e quindi anche gli stati infettivi) hanno sul comportamento²⁶. Le citochine, infatti, modificano l’attività e la regolazione dei neurotrasmettitori. In particolare è ben studiata l’azione sull’asse HPA da parte della IL-1 (Interleuchina 1). La somministrazione periferica o centrale di IL-1 induce il rilascio di NE (Norepinefrina) cerebrale e in modo più significativo nell’Ipotalamo.

La IL-1 aumenta anche la concentrazione cerebrale di Triptofano e il metabolismo della Serotonina (5-HT). Questi, e altri meccanismi che per brevità non riportiamo, parrebbero rendere ragione di condizioni di tipo depressivo, che si instaurano conseguentemente a stati infiammatorio-infettivi. Va ricordato, inoltre, che le citochine inducono la produzione di ossido di azoto il quale ha un’azione potente sulla secrezione del peptide Ipotalamico e dei classici neurotrasmettitori²⁷.

Acidosi metabolica, mitocondri e alterazioni del comportamento

In un recente articolo del blog, si è trattato il rapporto tra Acidosi Metabolica e Mitocondri, evidenziando l’importanza del benessere di queste centrali energetiche intracellulari. Ricollegandoci a quanto scritto sul pericolo che i mitocondri corrono in una condizione di Acidosi, anche latente, preme sottolineare come modificazioni delle sequenze genomiche e mutazioni del DNA mitocondriale correlino con alterazioni del comportamento sino ad arrivare a manifestazioni psichiatriche vere e proprie. Ovviamente la gravità delle conseguenze dipende anche da condizioni di suscettibilità più o meno marcata a livello individuale²⁸. A tal proposito è interessante citare come recentemente sia stato proposto l’utilizzo di macrolidi (i quali agiscono come inibitori della sintesi proteica agendo sui ribosomi batterici) per il trattamento dei disturbi bipolari e della schizofrenia. Il razionale sta, da un lato, nell’evidenza di modificazioni morfologiche dei mitocondri nei soggetti affetti da disordini psichiatrici e, dall’altro, nella similitudine tra i ribosomi codificati dal DNA mitocondriale e quelli batterici (a questo proposito invito a leggere il post sui mitocondri che ne descrive la loro origine batterica). In particolare la Rapamicina viene individuata come potenzialmente utile, grazie alla sua azione sulla produzione proteica mitocondriale²⁹.

Combattere lo stress curando l’alimentazione e l’intestino

Un altro distretto la cui condizione ormai sappiamo strettamente correlata all’equilibrio acido-base dell’organismo è il tratto intestinale e, ancora più in dettaglio, il Microbiota che lo abita. A seconda delle condizioni di benessere del Microbiota avremo riflessi corporei generali e, quindi, anche comportamentali.

A proposito del rapporto tra microrganismi e modulazioni del comportamento, la letteratura internazionale ha ormai evidenziato la relazione tra il Microbiota umano (l’insieme delle forme microbiche che abitano il tratto gastrointestinale), le sue “alterazioni” e l’attività del SNC^30,31. Il Microbiota consiste di circa 1800 generi e 40000 specie tali da rap presentare, in toto, una quantità di geni fino a 100 volte superiore quelli del genoma umano³².

Il benessere del microbiota e la risposta allo stress

Una corretta colonizzazione gastrointestinale significa, innanzitutto un corretto sviluppo e funzionamento del Sistema Endocrino e Immunitario, ma anche del Sistema Nervoso in toto. In questo senso si includono sia la protezione verso lo sviluppo di patologie infettivo-infiammatorie che aspetti legati ad alterazioni del comportamento, che passano attraverso, ma non esclusivamente, la modulazione dell’attività del Sistema Nervoso Enterico e del Nervo Vago.

Gli input sensoriali vagali giungono dai visceri al Nucleo del Tratto Solitario e da lì vengono trasmessi a varie aree del SNC che includono la corteccia e il bulbo. I neuroni dell’area rostroventrolaterale (RVLM) bulbare costituiscono uno dei principali stimoli afferenti al Locus coeruleus, che a sua volta proietta su aree corticali associate alle reazioni comportamentali, allo stress e ai disordini affettivi. Il Locus coeruleus è anche considerata l’area di maggiore integrazione delle risposte allo stress. Un’anomala stimolazione di queste vie può quindi dare luogo a:

• ansia;
• attacchi di panico;
• depressione^33,34,35.

Vagotomie sperimentali hanno evidenziato, una volta effettuate, come anche l’azione ansiolitica o antidepressiva dei probiotici spesso venga a decrescere⁴¹.

Poiché la comunicazione tra SNC e Gastrointestinale è bidirezionale ci interessa qui sottolineare l’aspetto afferente, dando per assodato come la modulazione nella produzione di citochine, e in generale la modulazione immunitaria, influisca sulle funzioni superiori tra cui il tono dell’umore³⁶. I batteri presenti nel tratto gastrointestinale sono in grado di produrre molecole neuroattive quali:

• acido γ-amminobutirrico (GABA);
• serotonina;
• melatonina;
• istamina;
• acetilcolina;
• composti gassosi attivi come il mo- nossido di azoto (per quel che riguarda i Lattobacilli) e l’acido solfidrico (H2S, da Streptococchi, Enterococchi, Pre- votella³⁷, Desulfovibrio³⁸).

L’acido solfidrico svolge, se presente in quantità fisiologiche, un ruolo importante come regolatore del flusso sanguigno, della pressione arteriosa e della temperatura corporea dell’asse ipotalamo-pituitario-surrenale, ma anche come neuromodulatore nel regolare la motilità intestinale e, a livello centrale, aumentare la risposta dei recettori NMDA postsinaptici dell’acido glutammico e quindi favorire il “potenziamento a lungo termine”, alla base della formazione della memoria e dei processi di apprendimento³⁹.

L’Eubiosi anche in questo caso è importante, poiché elevati livelli di H2S svolgono un’azione di inibizione dell’attività enzimatica mitocondriale, favorendo l’insorgenza di un quadro come da Sindrome da Fatica Cronica (Chronic Fatigue Syndrome – CFS), nonché sintomi come:

• Cefalea;
• Disturbi del Sonno;
• Fotofobia;
• Amnesie;
• Sindrome Vertiginosa.

Secondo alcuni autori ci si trova di fronte a un trasferimento genico orizzontale che permette la produzione e l’utilizzo, da parte dei microrganismi, delle stesse molecole a funzione neuro-endocrina (es. catecolamine, GABA) utilizzate dall’ospite creando, quindi, un intreccio di comunicazione e sensibilizzazione intraspecie⁴⁰. Il Microbiota è in grado di influenzare, attraverso varie vie afferenti, la sensibilità enterocettiva viscerale la quale, a sua volta, può modificare il tono dell’umore e facilitare o meno l’instaurarsi di disturbi comportamentali⁴¹. Una delle principali vie sembrerebbe passare proprio attraverso i Neuroni Intrinseci Afferenti Primari (IPAN), che sono parte del plesso mienterico (a sua volta parte del sistema nervoso enterico). Questi sono chemosensibili e rispondono alla neuroattività batterica. A questo proposito alcuni probiotici hanno ampiamente dimostrato la loro azione analgesica e la capacità di modulare la risposta propriocettiva in senso pseudoaffettivo (es. L. rhamnosus38, L. acidophilus42, paracasei43).

Sommando, in ogni caso, le evidenze sperimentali provenienti dagli studi su cavie, diventa più che logico ritenere che una colonizzazione ottimale da parte del Microbiota stia a significare:

• una buona maturazione del Sistema Neuroendocrinoimmunitario;
• una maggiore plasticità nella risposta agli stimoli stressogeni di qualsiasi genere;
• un’influenza diretta sullo sviluppo di aree del cervello (es. corteccia prefrontale, amigdala, ippocampo), sulla produzione di fattori neurotrofici (tra i quali spicca il BDNF – Brain Derived Neurotrophic Factor) e quindi sul comportamento^44,45.

Una diminuzione serica dei livelli di BDNF si correla, infatti, alla depressione e una sua diminuzione a livello ippocampale è stata riscontrata, post mortem, nei pazienti suicidi affetti da depressione^46,47. In letteratura e dalle evidenze cliniche, è assodato che una eubiosi si associ a un miglioramento degli aspetti affettivo-emozionali, che spesso accompagnano le patologie infiammatorie croniche (es. artrite reumatoide, asma, morbo di Crohn, rettocolite ulcerosa) e che i probiotici possano essere di grande ausilio nel migliorare aspetti quali ansia, depressione e altre alterazioni del tono dell’umore. Uno dei probiotici più efficaci in tal senso (azione su ansia e stato depressivo) è il L. rhamnosus⁴⁸ con evidenze minori per il Lactobacillus helveticus e il Bifidobacterium longum⁴⁹.

L’impatto degli ormoni sul comportamento

Il Vago non è l’unica via di modulazione del comportamento dal gastrointestinale, poiché entrano in gioco anche aspetti ormonali dimostrando, de facto, la molteplicità delle interazioni possibili⁵⁰. L’attivazione ormonale avviene, per quel che è al momento noto, anche attraverso le cellule enteroendocrine e i loro prodotti: gli enteropeptidi. Gli enteropeptidi agiscono sull’area postrema, una piccola struttura posta caudalmente al quarto ventricolo di cui rappresenta il punto inferiore. È costituita da cellule con funzione chemocettrice e fa parte del complesso dorsale del Vago, insieme al nucleo motore dorsale e al nucleo del tratto solitario.

Gli enteropeptidi sono connessi (oltre alle note funzioni legate all’alimentazione e al metabolismo):

• al ritmo sonno-veglia;
• al comportamento sessuale;
• all’eccitazione;
• all’ansia.

Tra i principali enteropeptidi ricordiamo:

• la Galanina;
• la Grelina;
• i Peptidi Pancreatici fra i quali vale la pena menzionare il Neuropeptide, il Peptide Pancreatico YY, la Leptina.

Gli enteropeptidi svolgono un’azione sulla regolazione dello stress e sulla modulazione del tono dell’umore. Gli studi condotti sino a oggi ci permettono di ritenere, pur necessitando di approfondimenti clinici e non solo sperimentali su cavie, che l’azione del Microbiota, se squilibrata, possa alterare il corretto apporto di nutrienti e che, nelle zone interessate, possa manifestarsi un rilascio non adeguato (in senso iper o ipo) di peptidi. Inoltre, data l’alterazione della risposta immunitaria che accompagna la disbiosi, meccanismi di aumentata produzione di autoanticorpi (IgA e Ig G) anti-enteropeptidi (normalmente presenti nei sieri umani e animali), possono costituire un altro sistema di interazione.

È necessario ricordare anche l’azione di mimetismo molecolare che caratterizza sia i batteri commensali che quelli patogeni e che prevede il rilascio e la produzione di proteine microbiche analoghe agli enteropeptidi, potendo provocare sia un effetto neurotropo diretto che l’enfatizzazione di una risposta autoimmune^52,53.

L’importanza di un’alimentazione “no stress”

Prima di concludere questa breve – e forzatamente limitata – carrellata su alcuni degli aspetti che legano Stress, Emozioni, Sentimenti, Comportamento e Acidosi Metabolica, urge ricordare l’impatto di una corretta alimentazione e neutrobasificazione, specialmente in situazioni stressanti e qualora fossero presenti disordini comportamentali. In particolare, in letteratura, si evidenzia il promettente ruolo di frutta e verdura come supporto alla condizione di benessere psicofisico⁵⁴.

A tal proposito risulta molto interessante uno studio preliminare sulla comparazione tra il benessere psicofisico di due gruppi di soggetti supplementati alimentarmente in modo differente:

1. il primo con merende pomeridiane salutari a base di frutta;
2. il secondo con merende a base di patatine/cioccolato (a basso contenuto di cacao).

Il consumo di cioccolato ha correlato, significativamente, con un aumento dell’emotività/ansietà, nonché con elementi depressivi e di stress emozionale⁵⁵.

Un precedente studio aveva invece valutato positivamente il consumo di cioccolato scuro amaro (40grammi/die) in individui a dieta libera. In questo caso il cioccolato si è dimostrato in grado di migliorare sia il metabolismo dei soggetti coinvolti, che quello della flora batterica intestinale. Tale azione ha coinciso con un miglioramento, tra gli altri, dei parametri stress-correlati quali la escrezione urinaria di cortisolo e catecolamine⁵⁶.

I principi da seguire per combattere lo stress

In aggiunta ai consigli ben noti circa la regolazione dell’equilibrio acido-base, è rilevante concludere con l’osservazione che non basta essere genericamente ottimisti per fronteggiare lo stress. Come, indirettamente, ha ben evidenziato un lavoro di recente pubblicazione, ciò che più conta per potere efficacemente confrontarsi (parafrasando Amleto) con “i colpi di fionda e i dardi dell’oltraggiosa fortuna”, è la qualità della resilienza, ossia la capacità di stare con il minimo dispendio energetico nella fase 2 della Sindrome di Adattamento, trovando cioè il positivo anche nelle situazioni che paiono essere unicamente stressogene e/o senza via di uscita (vedi concetto di Trauma)⁵⁷.

Può contribuire a combattere lo stress e i suoi correlati:

• assumere bicarbonati e citrati;
• adottare un’alimentazione corretta ed equilibrata;
• svolgere una buona attività aerobia giornaliera.

Oltre a questo è fondamentale riuscire a trovare una via interiore ed esteriore per raggiungere quegli obiettivi che Hans Seyle esplicitava in una pubblicazione del 1956, intitolata The Stress of Life.

Ecco quali principi bisognerebbe seguire, secondo il medico austriaco, per vivere al riparo dallo stress e migliorare il proprio livello di benessere:

• adottare un atteggiamento di gratitudine verso la vita, abbandonando desideri di vendetta;
• agire in modo altruistico piuttosto che autoreferenziale;
• conservare stupore e piacere per le cose belle e genuine della vita;
• ricercare uno scopo nella vita ed esprimere la propria personalità nel perseguirlo;
• mantenere un sano senso di modestia rispetto agli obiettivi raggiunti.

Selenio e zinco contro lo stress ossidativo

I nutrienti possono essere classificati come “macronutrienti” (proteine, grassi, carboidrati, acidi grassi polinsaturi/ PUFAs) poiché richiesti dal corpo in relativamente ampie quantità oppure “micronutrienti” (minerali, vitamine) che sono richiesti in quantità più ridotte⁵⁸.

I cofattori enzimatici antiossidanti includono il Selenio e lo Zinco e svolgono un ruolo complesso essendo coinvolti in molti processi relativi al network antiossidante^59,60.

Il selenio

Il Selenio si ritrova come co-fattore enzimatico nelle selenoproteine (più di 30)^61,62. Queste proteine svolgono nume- rose funzioni biologiche:

• segnalazione redox;
• sistema di difesa antiossidante;
• metabolismo dell’ormone tiroideo;
• risposta immunitaria umorale;
• risposta immunitaria cellulo-mediata⁶³.

La sua omeostasi è controllata attraverso la regolazione renale mentre l’assorbi- mento non è regolato e la biodisponibilità del Selenio è solitamente elevata⁶⁴.

Il fabbisogno umano giornaliero è stimato intorno ai 50-100 µg/die mentre i livelli di tossicità si raggiungono a quote maggiori di 350 µg/die.

Il Selenio sierico è presente nell’organismo:

• per circa il 60% nella Selenoproteina P (SePP);
• per il 30% legato alla Glutatione pe- rossidasi (GPx);
• dal 5% al 10% legato alla Sieroalbumina;
• meno dell’1% come libero.

I livelli di Selenio sierico sono considerati normali, in adulti sani, se tra 1.0-1.5 µmol/L (7.9–11.8 µg/dL)⁶⁵. L’omeostasi del Selenio cambia in caso di Sindrome da Risposta Infiammatoria Sistemica (SIRS) quando il Selenio e le Selenoproteine del sangue sono ridistribuiti verso i tessuti coinvolti nella sintesi proteica e nella proliferazione delle cellule immunitarie. La dispersione capillare porta a una perdita addizionale di selenoproteine sieriche verso l’interstizio mentre la disfunzione endoteliale causata da una condizione settica, o da danno ischemico, porta a una adesione di SePP all’endotelio. Questo legame si ritiene costituisca un meccanismo protettivo contro ulteriori danni ossidativi da stress⁶⁶. L’escrezione urinaria di selenio, durante una condizione catabolica, aumenta nonostante vi sia una concentrazione plasmatica bassa.

Il meccanismo antiossidante del selenio

Più del 50% delle selenoproteine mostra chiaramente un’attività antiossidante. Tra queste le più note sono le famiglie delle GPx e delle Thioreduxin redut- tasi (Trx R). Le GPx comprendono 8 isoforme, che catalizzano la riduzione di vari idroperossidi, agendo sinergicamente con l’α-Tocoferolo nella difesa antiossidante contro la perossidazione lipidica. Le TrxR includono 3 isoforme presenti nel citosol, nei mitocondri e negli spermatozoi. Tutte catalizzano la reazione da Perossido di Idrogeno ad Acqua^67,68.

Le SePP possono svolgere un ruolo protettivo contro il danno ossidante dell’endotelio. Esse inibiscono l’attivazione, attraverso il segnale redox, del fattore NF-KB e quindi fermano la tempesta di citochine nonché la formazione di specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto.

Lo zinco

Lo Zinco è un elemento traccia essenziale per:

• il funzionamento del sistema immunitario;
• il metabolismo del glucosio;
• la funzione neurocognitiva;
• la riparazione delle ferite e le risposte allo stress ossidativo^69,70.

La dose giornaliera raccomandata, per individui sani, è compresa nel range tra i 4 e i 15 mg71. Lo Zinco è un cofattore per più di 300 enzimi e svolge un ruolo essenziale nella:

• sintesi del DNA;
• proliferazione cellulare;
• sintesi proteica;
• integrità della membrana cellulare^72,73,74.

La sua omeostasi è controllata dall’assorbimento intestinale e dall’eliminazione sia intestinale che renale. Non vi è un sistema di stoccaggio per lo Zinco quindi una sua assunzione inadeguata e una eliminazione strettamente regolata sono obbligatori.

I livelli plasmatici considerati normali nei soggetti sani sono per valori superiori alle 11 µmol/L (72 µg/dL).

Il meccanismo antiossidante dello zinco

Lo Zinco non è, di per sé, un elemento antiossidante poiché non interagisce direttamente con i radicali liberi quali i ROS (Reactive Oxygen Speciesanione superossido, perossido di idrogeno, radicale ossidrilico⁷⁵). Nonostante ciò gioca un ruolo importante per le difese antiossidanti, secondo varie modalità⁷⁶, aumentando l’attivazione degli enzimi antiossidanti quali la SOD (superossido dismutasi), GPx e CAT (catalasi). Tra le modalità vi è la sovraregolazione del fattore respiratorio nucleare 2 (NRF2) che controlla l’espressione genica delle proteine antiossidanti. Inoltre lo Zinco inibisce importanti enzimi pro-ossidanti come:

• la NADPH ossidasi;
• la iNOS (“inducible” nitric oxide syn- thase);
• l’acido N-metil-D-aspartico (NMDA).

L’NMDA si trova nelle cellule neuronali e, in caso di deficit di Zinco, promuove un aumento dei livelli intracellulari di Calcio il quale, a sua volta, porta a una attivazione della NADPH ossidasi e della NOS. Lo Zinco, anche, compete per alcuni siti di legame (membrane cellulari, proteine) con i metalli di transizione, come Ferro e Rame che sono attivi nel processo ossidoriduttivo, e impedisce loro di catalizzare la formazione di radicali liberi e l’iniziazione della perossidazione dei lipidi. Se lo Zinco si lega a questi siti, il Rame e il Ferro subiscono una polimerizzazione idrolitica diventando strutture non reattive^77,78. In aggiunta lo Zinco si lega ai gruppi sulfidrile delle proteine e quindi le protegge dall’ossidazione. Una ulteriore modalità nella quale lo Zinco influenza il network antiossidante è quella del legame con le tioneine per formare Metallotioneina (MT), uno spazzino di radicali. La supplementazione di Zinco aumenta l’espressione delle tioneine. Un modo indiretto attraverso il quale lo Zinco riduce lo stress ossidativo passa attraverso l’inibizione dell’NF-KB, che porta a una bassa attivazione delle citochine e degli enzimi pro-ossidanti79.

Lo Zinco regola indirettamente l’iperglicemia e quindi lo stress ossidativo, migliorando il trasporto del glucosio all’interno delle cellule, promuovendo la fosforilazione dei recettori insulinici e catalizzando la conversione di proinsulina in insulina^80,81.

La terapia omeopatica

Appare evidente l’importanza di pro- muovere sia un’alimentazione ricca di frutta e verdura sia l’utilizzo di un integratore alcalinizzante completo, quale ALKIMO, soprattutto laddove vi siano ulteriori fattori promuoventi uno stato di acidosi metabolica di basso grado, quali stress, sedentarietà o eccesso di attività fisica, ecc. ALKIMO, grazie all’apporto di Zinco con Calcio e Magnesio da sali minerali alcalinizzanti e alla presenza, seppure in quantità minima, di Potassio risulta un valido supporto per la regolazione dell’equilibrio acido-base.

Potassio e magnesio rappresentano due importanti elettroliti intracellulari. Accanto alle numerose altre funzioni a livello metabolico, nel lontano 1968 Wachman e Bernstein hanno rilevato e descritto il ruolo del Potassio nell’equilibrio acido-base88.

Il 98% di tutto il potassio presente nell’organismo è legato alle proteine nelle cellule. In caso di indisponibilità di potassio, gli ioni K+ vengono sostituiti da protoni H+, in modo da preservare l’elettroneutralità all’interno della cellula. Il valore di pH urinario diventa un indicatore dello stato generale dell’equilibrio acido-base, poiché in un organismo sano, l’andamento circadiano del pH dovrebbe alternatamente passare da acido ad alcalino e viceversa.

Grazie all’integrazione con potassio, attraverso il consumo di cibi che ne sono ricchi o l’assunzione di potassio sotto forma di integratori, è possibile ridurre l’iperacidità e ridurre il rischio di osteoporosi⁸⁹.

Inoltre, l’azione del potassio andrebbe sempre valutata in rapporto al magnesio. Accade con frequenza che un deficit di potassio si accompagni a carenza di magnesio, ad esempio dopo l’assunzione di diuretici^90,91. Al contempo, livelli bassi di potassio implicano una maggiore escrezione urinaria di calcio⁹². Analogamente, a seguito di un infarto coronarico, i pazienti tendono a evidenziare livelli sierici ridotti di potassio e magnesio. In uno studio retrospettivo, è emerso con chiarezza come una terapia combinata a base di magnesio e potassio somministrata a pazienti cinquantenni con patologie coronariche e miocardiche, ne migliorasse le condizioni di salute generale⁹³.

Dopo queste premesse su come l’acidosi metabolica di grasso grado impatta sulle condizioni di salute dell’organismo e sul ruolo terapeutico dei principali elementi alcalinizzanti contenuti in ALKIMO, possiamo ragionevolmente concludere che ALKIMO rappresenta una validissima strategia di intervento per l’integrazione di sali minerali e la regolazione dell’equilibrio acido-base in tutte quelle condizioni cliniche riconducibili a una condizione di acidosi metabolica di basso grado.

Nel caso in cui si rilevi una condizione di acidosi, l’obiettivo dell’assunzione di ALKIMO sarà quello di raggiungere un andamento tale che il pH delle urine risulti leggermente acido la mattina (pH 6.5-7.2) ma tendente all’alcalino nel corso della giornata, per tornare nettamente acido la sera (pH ~ 5.5). Avendo chiaro questo obiettivo, la posologia può essere adeguata durante il corso della terapia valutando se sia sufficiente una unica somministrazione serale o se invece sia necessaria anche l’assunzione dopo pranzo (da 40 minuti a 2 ore dopo).

Bibliografia

1. SELYE H. The stress of life. McGraw-Hill, New York, 1956.
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Acidosi metabolica acuta e cronica

Esistono essenzialmente 2 condizioni peculiari di questa problematica¹, quali l’acidosi metabolica acuta (Fig.1) e l’acidosi metabolica cronica (Fig. 2) che, in estrema sintesi, si differenziano per la durata della condizione clinica manifestata. Entrambe queste condizioni possono essere considerate come delle reazioni avverse delle funzioni cellulari e biochimiche contribuendo all’aumento della morbilità e mortalità.

L’acidosi metabolica acuta è relativamente comune tra i pazienti gravemente defedati, come riportato in un recente lavoro effettuato negli Stati Uniti in cui circa il 64% dei pazienti ricoverati nell’unità di terapia intensiva erano affetti da acidosi metabolica acuta mentre solo 1.9% era affetto da acidosi metabolica cronica, differenziazione clinica basata sulla concentrazione sierica di bicarbonato e in base alla funzionalità renale.²

Le forme acute di acidosi metabolica sono il risultato della sovrapproduzione di acidi organici come i chetoacidi quali, ad esempio l’eccessiva produzione di acido lattico mentre, l’acidosi metabolica cronica è caratterizzata, fondamentalmente, dal deperimento del bicarbonato sierico con interessamento del sistema renale.

Sintomatologia dell’acidosi metabolica

L’acidosi metabolica acuta, da un punto di vista sintomatologico, comporta:

• la diminuzione della gittata cardiaca;
• dilatazione delle arterie con conseguente ipotensione;
• alterata disponibilità dell’ossigeno;
• diminuzione della produzione di ATP;
• predisposizione alle aritmie;
• compromissione della risposta immunitaria.

L’acidosi metabolica cronica esercita i suoi effetti più importanti sul sistema muscolo-scheletrico, può produrre o esacerbare preesistenti patologie ossee, accelerare la degradazione muscolare che porta alla perdita muscolare e ritardare la crescita nei bambini. La tolleranza al glucosio può essere compromessa a causa di interferenze con le azioni dell’insulina, la sintesi dell’albumina può essere ridotta e, infine, può predispone i pazienti all’amiloidosi.

Dieta alcalina ed equilibrio acido-base

Il regime alimentare è fondamentale per mantenere e regolare la regolazione del pH sierico, infatti, un recente revisione³ pubblicata nel 2017 sulla rivista Nutriets dal titolo “Diet-induced low-grade metabolic acidosis and clinical outcomes: A Review” evidenzia come il consumo eccessivo di cibi acidi (fonti di
fosforo e proteine), a sfavore dei cibi basici (fonti di potassio, calcio e magnesio), comporti un disequilibrio dell’equilibrio acido-base. Se questa condizione si verifica in modo prolungato, l’acidosi metabolica acuta (della durata da qualche ora a qualche giorno) o cronica (da qualche giorno fino a qualche mese/anno) di può diventare significativa e predisporre a squilibri metabolici con la formazione di calcoli renali, aumento del riassorbimento osseo, riduzione della densità minerale ossea e perdita di massa muscolare, così come può comportare l’aumento del rischio di malattie croniche come il diabete mellito di tipo 2, ipertensione e steatosi epatica non alcolica. Considerando l’aumento del numero di studi che hanno approfondito la correlazione tra dieta squilibrata e acidosi metabolica emerge sempre di più il ruolo fondamentale della frutta e verdura nel contribuire a regolarizzare il rapporto tra acidi e basi.

Nel caso in cui la dieta quotidiana fosse alterata da un punto di vista nutrizionale con eccesso di proteine animali, con conseguente acidosi è possibile ripristinare il pH sierico integrando, quotidianamente, sali alcalinizzanti e oligoelementi a base di Zinco⁴, Potassio⁵, Magnesio⁶, Manganese⁷ e Selenio⁸ dai citrati⁹ e bicarbonati¹⁰: l’apporto di Zinco sostiene il metabolismo acido-base e il supporto per la regolazione della pressione sanguigna oltre al metabolismo dei carboidrati. Il Potassio svolge un ruolo nel mantenimento dell’equilibrio idro-salino ed è alla base di importanti funzioni neuromuscolari e cardiache.
Il Magnesio contribuisce all’equilibrio elettrolitico mentre il Manganese e il Selenio proteggono le cellule dallo stress ossidativo.

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“Il linguaggio dei minerali è essenziale, sintetico, trasparente, aritmetico e geometrico, ma talmente denso, da dover essere acquisito……a piccole dosi.”  

Caterina Origlia

Estratto da:

“Percorsi Molecolari in Medicina Integrata”

“Dall’Alchimia alla Scienza Medica”

“I Minerali”

Dr.ssa Caterina Origlia

www.caterinaoriglia.it

Caterina Origlia  Autrice  © copyright  – Diritti Riservati

Parole chiave:

• energia
• biosintesi
• detossinazione
• modulazione ionica
• comunicazione cellulare
• trasmissione neurologica e neuro-muscolare
• contrazione muscolare
• alcalinizzazione
• struttura ossa e denti

Azioni e funzioni

Il magnesio può essere definito un minerale “pleiotropico”.

È presente in tutte le cellule del nostro organismo.

Promuove la fisiologia.

Interviene in numerosi processi biochimici.

Modula i circuiti di produzione, utilizzo e deposito di energia.

La sua reattività, non univoca, rientra in stretta correlazione con molteplici fattori intercorrenti:

• stabilisce interazioni sinergiche,
• di potenziamento, o antagonismo.

Allo stato ionico agisce come catione bivalente.

Entra in competizione con altri cationi come il calcio, i protoni, le ammine….

Stabilisce legami con diversi tipi di anioni, come gli idrossili, i cloruri, i fosfati, i solfati, gli enolati, i carbossilati, quindi con ATP, proteine, kinasi, acidi nucleici etc…

Nei legami ionici è sensibile alle variazioni del pH circostante.

Svolge azione di catalizzatore di oltre 300 enzimi.

Interviene nella regolazione di numerosi cicli metabolici, di vie di segnalazione, di regolazione di canali ionici e dell’equilibrio acido-base.

È necessario per l’attivazione degli aminoacidi, la biosintesi delle proteine, la glicolisi, la gluconeogenesi, la sintesi e duplicazione degli acidi nucleici, la sintesi degli acidi grassi, la formazione dell’urea nel catabolismo amminoacidico, la sintesi del glutatione, la formazione del “secondo messaggero” AMP ciclico e la modulazione di altre vie di segnalazione, il trasporto trans membrana degli elettroliti.

Nei cicli dell’ATP, attiva la proteinchinasi, le proteine coinvolte nel metabolismo degli acidi nucleici come la DNA e la RNA polimerasi, le adenilato ciclasi, le ATPasi coinvolte nel trasporto ionico e le pompe ATP dipendenti come la Na⁺/K⁺ ATPasi e la Ca⁺⁺ ATPasi.

Riveste un ruolo determinante nella regolazione del potenziale di membrana, della trasmissione neuronale e neuro-muscolare, della contrazione del muscolo scheletrico, del miocardio e delle cellule muscolari lisce delle pareti vasali e di altri distretti corporei, dell’attività elettrica cardiaca.

Azioni su apparati e sistemi

Sistema nervoso centrale

A livello del sistema nervoso agisce come simpaticolitico-parasimpaticotonico, con azione:

• tonica-rilassante;
• sedativa;
• antispastica;
• anticonvulsivante.

Inibisce i canali voltaggio dipendenti N-metil-D-aspartato del sistema nervoso centrale, riducendo l’eccitabilità dei recettori indotta dall’acido glutammico mediante il blocco dell’ingresso di calcio intracellulare.

Antagonizza l’ingresso di calcio intraneuronale indotto dalla stimolazione dei recettori per i glucocorticoidi a livelli dell’ippocampo.

Controlla l’ipereccitabilità nervosa e muscolare: la sua carenza provoca ipereccitabilità corticale.

La stimolazione adrenergica ne provoca l’espulsione extracellulare anche nei linfociti, eritrociti, miocardiociti ed epatociti.

Concentrazione ridotte di magnesio a livello di corteccia, gangli della base e sostanza bianca, sono stati riscontrati in corso di Malattia di Parkinson e ipomagnesiemia negli stati depressivi.

Basse concentrazioni intraliquorali sono riportate nei soggetti cefalalgici.

Il magnesio riduce il rischio di insorgenza di ictus ed altre manifestazioni neurologiche.

Svolge inoltre azione anti-apoptotica.

Previene la morte neuronale da ipossia/anossia.

Il suo ingresso intracellulare è ridotto a favore del calcio in presenza di specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto, in corso di ipoglicemia e ipossia prolungate.

Reazione generale di adattamento allo stress.

Anche nella reazione da stress il magnesio svolge un ruolo centrale di attenuazione dell’intera manifestazione reattiva.

Classen H. C., allievo di Hans Selye, pubblicò nel 1981, su “Magnesium Bull”, “Stress reaction modified by magnesium state” e, nel 1987 su “Magnesium”, “Prevention of stress-induced damage in experimental animals and liveshock by monomagnesium-L-aspartate hydrochloride”, comprovando come la somministrazione di magnesio rafforzi la resistenza allo stress, riducendo i livelli di glucocorticoidi, mineralcorticoidi e catecolamine.

Il magnesio attenua lo stato di ansia, allerta e panico provocati dalla sovrastimolazione recettoriale indotta dallo stress.

Favorisce il rilascio di acetilcolina a livello delle fibre pre-sinaptiche.

Contiene i valori pressori per effetto vasodilatante.

Protegge dallo stress radicalico, dall’intossicazione mitocondriale da calcio e contiene gli effetti del danno da ischemia/riperfusione.

Fegato.

A livello epatico favorisce i processi di detossificazione e biosintesi.

Apparato cardiocircolatorio

L’azione nelle pompe NA⁺/K⁺ ATPasi e Ca⁺⁺ ATPasi si riflette sull’attività dei miocardiociti, del sistema del ritmo e delle cellule muscolari della parete vasale.

Il magnesio protegge da:

• danno endoteliale;
• dallo stress radicalico;
• dai danni da ischemia.

Riduce il rischio cardiovascolare e l’insorgenza delle aritmie.

Previene alcune cardiomiopatie.

Apparato respiratorio

Il magnesio svolge azione broncodilatatrice, vasodilatatrice ed antinfiammatoria nel territorio delle vie respiratorie.

Metabolismo

Il magnesio catalizza:

• la glicolisi;
• la ß-ossidazione degli acidi grassi;
• il ciclo di Krebs;
• sino alla fosforilazione ossidativa;
• la formazione e deposito di ATP.

Nella formazione di piruvato è co-catalizzatore dello zinco.

Nel percorso di sintesi dell’ATP interagisce con diversi cofattori:

• le vitamine del complesso B1, B2, B3;
• gli equivalenti riducenti FAD e NAD.

È catalizzatore dell’ATPasi.

Controlla la fosforilazione dei recettori dell’insulina, attivando la tirosin-chinasi, e, quindi, favorendo la sensibilità insulinica e l’ingresso intracellulare di glucosio.  

L’insulina stessa favorisce lo scambio Na⁺/Mg⁺⁺.

Il magnesio potenzia l’azione anti-diabetica della famiglia delle sulfoniluree.

La glicosuria ne aumenta la perdita urinaria: nel diabetico i valori della magnesiemia e del magnesio eritrocitario sono frequentemente ridotti.

Reni e vie urinarie

Riduce l’aggregazione urinaria dei cristalli di calcio.

Apparato muscolare

Coordina la contrazione muscolare in bilanciamento con il calcio. Protegge dai crampi e dalla tetania. Riduce lo spasmo muscolare.

Sistema immunitario

Il magnesio previene ed attenua i fenomeni infiammatori, anche a livello renale, polmonare, intestinale e cerebrale.

L’ipomagnesiemia si associa all’aumento dell’attività del NF кB (fattore di regolazione della trascrizione genica delle citochine pro-infiammatorie come l’IL-1), all’incremento dei valori di PCR e TNF-α, all’incremento dello stress radicalico e della citotossicità, anche a livello delle stesse cellule endoteliali.

Il magnesio in corso di infiammazione contrasta il vasospasmo e l’ipereccitabilità neuronale, aumenta la tolleranza all’ipossia, stabilizza le piastrine.

Contiene il rilascio di istamina delle mast cells per l’azione sulla produzione di cAMP e cGMP.

Aumenta l’espressione di actina-I, antinfiammatoria.

Controlla l’integrità di parete, i processi di adesione endoteliale, lo stato di infiammazione, la struttura e la contrattilità vascolare.

Attiva l’enzima eNOS.

Blocca la sintesi dell’endotelina-1 ad azione vasocostrittrice.

La sua ridotta concentrazione intracellulare comporta la differenziazione delle cellule endoteliali dalla forma quiescente a quella a fenotipo incline alla calcificazione.

Apparato riproduttivo

La fase luteale ne accentua il consumo.

La gravidanza ne necessita nelle fasi di impianto, sviluppo dell’embrione e del feto, e per sostenere la prevenzione, nel primo e secondo trimestre dei difetti del tubo neurale, della spina bifida occulta e, nell’ultimo trimestre della displasia broncopolmonare dei prematuri.

L’allattamento ne aumenta il consumo.

Ossa e denti

Fissa il calcio nel tessuto osseo e nella dentina.

Favorisce la differenziazione degli osteociti in osteoblasti e la mineralizzazione della matrice ossea extracellulare.

Stomaco

Svolge azione tampone, antiacida, e, in relazione al dosaggio ed al prolungamento del tempo di assunzione, stimolante la secrezione di gastrina.

Equilibrio acido-base

Il magnesio alcalinizza.

DIFETTO ED ECCESSO DI MAGNESIO

I sintomi e i segni di squilibrio metabolico sono in stretta relazione al livello di variazione quantitativa del pool totale, della biodisponibilità tissutale e cellulare, dello stato di interazione con gli altri metaboliti.

La carenza è più frequente nell’osservazione quotidiana ed il più delle volte paucisintomatica.

Lieve stato di irritabilità o facile affaticabilità, alterato trofismo degli annessi cutanei, lieve ritenzione idrica, abbassamento della soglia del dolore possono rappresentare segni iniziali.

Nelle forme di carenza più grave si possono presentare tremori, sindrome algica, spasmi, crampi muscolari, ansia, confusione, rialzo dei valori pressori, aritmie funzionali specie tachicardie o extrasistolie, nausea, vomito, diarrea, convulsioni sino all’exitus.

L’eccesso può manifestarsi con astenia, calo dell’umore, depressione, torpore, prostrazione, letargia, confusione mentale, facile affaticabilità, ipostenia muscolare, riduzione dei valori pressori, nausea, vomito, diarrea, bradicardia ed aritmie varie, vasodilatazione cutanea e nelle condizioni estreme anche coma e morte.

Cause della carenza ed eccesso

Il deficit può essere provocato da:

• ridotto apporto, come in corso di anoressia, stati cachettici e sindrome di kwashiorkor;
• ridotto assorbimento intestinale, come per diarrea prolungata, malattie infiammatorie intestinali, celiachia, abuso di lassativi ed alcolismo;
• aumentato consumo, come in corso di stress ed allattamento prolungato;
• da incremento dell’eliminazione per via urinaria (malattia diabetica, disturbi renali, iperaldosteronismo, ipoparatiroidismo, ipertiroidismo);
• da interferenza di metalli tossici o farmaci, con siti d’azione possibili a più livelli.

L’eccesso può essere determinato in particolare da insufficienza renale specie se è presente contemporanea assunzione di magnesio in alte dosi sotto forma alimentare o di integratore o di farmaco antiacido o lassativo.

Farmaci e magnesio

Il prolungato utilizzo di inibitori di pompa protonica (PPI) è associato a possibile blocco dell’azione dei trasportatori attivi intestinali e renali del magnesio, in particolare del TRP M 6 o Transient Receptor Potential Melastatin Subtype 6 con conseguente riduzione dell’assorbimento e impoverimento del pool metabolico.

I diuretici, soprattutto i tiazidici ed i diuretici dell’ansa, la furosemide e la torasemide, la gentamicina, il cisplatino, aumentano l’eliminazione urinaria di magnesio, il cetuximab, l’erlotinib, la salazopirina, gli stessi PPI, le tetracicline, la ciclosporina ed il tacrolimus ne riducono l’assorbimento renale.

Gli estro-progestinici di sintesi ne aumentano il consumo e riducono l’assorbimento.

Le preparazioni di calcio ne riducono la biodisponibilità.

Altri farmaci interferiscono con il ciclo del magnesio per cui si consiglia la valutazione specifica diretta nei pazienti in farmacoterapia.

LA VALUTAZIONE DIAGNOSTICA

Il magnesio viene abitualmente dosato nel siero, meno frequentemente negli eritrociti, nelle urine, nei capelli, nei peli pubici ed ascellari.

La concentrazione ematica presenta oscillazioni contenute.

Il valore medio nel siero è di 1.4-2.2 mEq/L, ovvero circa 1.7-2.2 mg/dl (per alcuni laboratori anche sino a 2.6 mg/dl), 0.7-1.1 mmol/l: il 50 % è rappresentato dal magnesio ionizzato, la forma attiva elettrofisiologicamente e biodisponibile come catalizzatore enzimatico.

Il 10% del magnesio ematico extracellulare è legato ad anioni ed il 30-40% all’albumina.

Il dosaggio nel plasma non è preciso per l’effetto chelante degli anticoagulanti adoperati nella preparazione del campione diagnostico.

Il dosaggio del magnesio eritrocitario è un utile indicatore del metabolismo intracellulare e della reale biodisponibilità cellulare del minerale: i valori medi sono compresi tra 4.2-4.5 e 6.0-7.3 mg/dL.

La riduzione dei valori di magnesio eritrocitario sono correlati, a livello intraeritrocitario, e quindi intracellulare, a ritenzione di sodio, perdita del potassio, aumento del calcio ed accumulo di ferro, con incremento dello stress ossidativo.

La valutazione della quota urinaria è utile per lo studio del ciclo metabolico e delle eventuali sedi di origine delle condizioni patologiche: nella norma varia tra i 60 e i 210 mg/24h.

L’incremento della magnesiuria può essere indicativa di disfunzioni tubulari mentre la riduzione di malassorbimento intestinale.

I valori misurati nel capello, e, nei casi di calvizie, nei peli pubici ed ascellari, indicano la reale concentrazione intracellulare e, quindi, l’entità della perdita o dell’accumulo cellulare in relazione al ciclo di distribuzione del pool metabolico relativo ai tre mesi precedenti alla data dell’esecuzione del prelievo del campione in esame, ed offrono il quadro d’insieme dell’interazione del magnesio con il complesso dei minerali, sia nutrizionali che inquinanti e tossici.

L’INTEGRAZIONE DI MAGNESIO

Essendo la carenza più diffusa dell’eccesso, spesso viene richiesta un’integrazione.

Il completamento del fabbisogno del magnesio può avvenire mediante la somministrazione innanzitutto di alimenti ed acqua con buona biodisponibilità del minerale stesso.

L’ulteriore supplemento mirato può essere realizzato mediante la prescrizione di preparazioni farmacologiche o nutraceutiche.

Il magnesio nell’integrazione alimentare

Il magnesio viene somministrato come integratore alimentare sotto forma inorganica, organica ed organicata.

La migliore biodisponibilità è fornita dai prodotti idrosolubili e di natura organica o organicata.

L’ossido, il carbonato, il cloruro, l’idrossido e il solfato sono formulazione inorganiche.

Il citrato, il fumarato, il glicerofosfato, il pidolato o l’oxiprolinato, il gluconato, il lattato, l’orotato sono preparazioni organiche ed il picolinato e la clorofilla, invece, organicate.

Sono organici chelati il bisglicinato e l’oxiprolinato.

L’assorbimento intestinale all’inizio è più rapido per i composti inorganici ma, già dopo pochi giorni, con variabilità correlata alla specifica struttura della distribuzione dei trasportatori, risulta potenziato per i composti organici.

Nelle formulazioni nutraceutiche multicomponenti sono inserite molecole di differente composizione al fine di favorire più modalità di assorbimento ed il più completo raggiungimento dell’azione desiderata.

Varie formulazioni nutraceutiche disponibili

La differente natura della formulazione ne diversifica il tropismo d’azione e la modalità di assorbimento.

La formulazione più utile per l’apparato cardiocircolatorio è il magnesio orotato ad azione antiradicalica e stimolante la riproduzione cellulare.

Il bisglicinato di magnesio ha un ottimale livello di assorbimento intestinale con scarsissima eliminazione; è particolarmente attivo a livello muscolare.

L’ossido di magnesio ha un’azione lassativa e disinfettante a livello intestinale, per il rilascio di ossigeno in loco.

Il cloruro di magnesio è molto biodisponibile per l’elevata idrosolubilità: è utile per tamponare l’acidità gastrica e contrastare l’aggregazione litiasica nelle vie urinarie.

L’idrossido di magnesio, o latte di magnesia, è un antiacido gastrico.

Il magnesio carbonato ha una bassissima biodisponibilità; è anch’esso un buon antiacido gastrico.

Il magnesio solfato è un ottimo coleretico, lassativo e purgante.

Il magnesio citrato ha un buon effetto lassativo ed alcalinizzante, contiene la formazione dei depositi litiasici delle vie urinarie; la presenza del citrato potenzia la valenza energetica e ne determina una lieve azione fluidificante ematica.

Il magnesio pidolato presenta un veloce assorbimento intracellulare e trova particolare indicazione per la prevenzione delle sindromi cefalalgiche.

Il magnesio glicerofosfato ha un ottimo e veloce assorbimento intestinale, spiccato organotropismo per il sistema nervoso, rapido effetto sui cicli energetici cellulari ed azione stabilizzante le membrane per la presenza sia di magnesio che di fosfato.

Il magnesio lattato nutre la pelle, presenta azione antiacida gastrica, contrasta i crampi muscolari.

Il magnesio presente naturalmente nella clorofilla offre un interessante effetto deodorante.

Altre formulazioni

Altre formulazioni del magnesio disponibili sono le preparazioni in oligoelemento, litoterapico, sale di Schüssler e rimedio omeopatico.

Dosaggio e modalità di somministrazione delle preparazioni nutraceutiche

La prescrizione deve seguire l’attenta valutazione diagnostica del ciclo del magnesio e dei minerali correlati, al caso, anche di laboratorio.

Il dosaggio giornaliero medio di apporto nutraceutico di magnesio per l’adulto è di circa 300 mg.

L’assunzione pre o peri-prandiale potenzia la sensibilità dei recettori insulinici e la secrezione gastrica.

L’assunzione lontano dai pasti favorisce l’effetto anti-acido, alcalinizzante e rimineralizzante.

SINERGIE ED ANTAGONISMI

Il magnesio è in antagonismo e bilanciamento con il calcio.

Favorisce l’ingresso intracellulare del potassio e l’espulsione extracellulare di sodio.

Entra in sinergia con lo zinco e le vitamine B1, B2, B3, B5, B6, B8, B9 e PP.

BIBLIOGRAFIA

• Caterina Origlia- «Il magnesio…a piccole dosi»-Prima parte-Omeopatia oggi-Anno 28-N.60-settembre 2018
• Caterina Origlia- «Percorsi Molecolari in Medicina Integrata» Corso ECM Milano e Roma 2017, Bologna 2018
• Caterina Origlia, “Infiammare il sistema per guarire” , Caterina Origlia, Ben Van Ommen, Giovanni Signorile, Convegno Fitoterapia e salute: correlazioni tra stato infiammatorio e disordini alimentari”, 24 giugno 2017, Villa Framarino, Bari
• Caterina Origlia- «Alimentazione in oncologia» -lezione magistrale Convegno ECM «Le vie per prevenire le malattie oncologiche attraverso l’alimentazione» -Nutrimeeting-Roma-Kolbe Hotel Rome 23-24 giugno 2018
• Caterina Origlia- Lezioni «Master in Alimentazione e Nutrizione Umana» A.B.A.P. Bari
• Caterina Origlia- Lezioni «Master in Fitoterapia e Biocosmesi» A.B.A.P. Bari
• Caterina Origlia «I mille volti della nutrizione» Università Bicocca, Milano 2015
• Caterina Origlia- «Memoria alimentare e immunità»-29 settembre 2016- in corso, evento formativo regionale ECM «Sindromi addominali: regolazione con agopuntura e fitoterapia», svoltosi il 29-30 settembre per Regione Puglia-Azienda Ospedaliero-Universitaria Consorziale Policlinico di Bari-Ufficio Formazione, presso AULA Asclepios Azienda Ospedaliero Universitaria Consorziale Policlinico di Bari
• Harrison’s-Principles of Internal Medicine, 19° Edition, Mc Graw Hill Education
• Giuseppe Arienti- «Le Basi Molecolari della Nutrizione» -Quarta Edizione-Piccin
• Siliprandi & Tettamanti- «Biochimica Medica»-IV Edizione-Piccin

Caterina Origlia

Estratto da:

“Percorsi Molecolari in Medicina Integrata”

“Dall’Alchimia alla Scienza Medica”

“I Minerali”

Dr.ssa Caterina Origlia

www.caterinaoriglia.it

Caterina Origlia  Autrice  © copyright  – Diritti Riservati

Parole chiave:

• energia
• biosintesi
• detossinazione
• modulazione ionica
• comunicazione cellulare
• trasmissione neurologica e neuro-muscolare
• contrazione muscolare
• alcalinizzazione
• struttura ossa e denti

Presentazione

Il magnesio, o Mg, o Mg⁺⁺, o Mg²⁺, o Magnesium, è un catione bivalente, un metallo bianco-argenteo e lucente, altamente reattivo ed infiammabile, presente in natura in composti inorganici, come la dolomite, il talco, l’amianto o asbesto, il silicato fibroso, il granato e la nefrite, nonché in numerosi composti organici, o organometallici.

Prende il nome da Magnesia, una regione della Tessaglia, dove veniva abbondantemente estratto.

Secondo, per concentrazione a livello intracellulare, e quarto, nell’intero organismo, a tutt’oggi viene definito “elemento essenziale” per la nostra fisiologia, non essendo ancora ufficialmente riconosciuta, così come per gli altri minerali, alcuna via biosintetica per la specifica rigenerazione molecolare ed il soddisfacimento del relativo fabbisogno nutrizionale.

• Il quantitativo medio presente nell’adulto è di circa 20-28 g, 1000 mmol, sino a 0.5 g/kg.
• Il 50-65% è situato, sotto forma di fosfato, nell’idrossiapatite del tessuto osseo, il 27% nel tessuto muscolare.
• Circa l’1% è presente nei liquidi extracellulari.
• A livello cellulare la concentrazione varia in relazione alla fase di attività metabolica dai 5 ai 20 mM.

È ben distribuito sia nel citoplasma che negli organelli cellulari, nucleo, mitocondri e reticolo endoplasmatico compresi: il gradiente transmembrana intracellulare è basso.

Prevale nel citoplasma in corso di digiuno e nei mitocondri nei periodi di alimentazione.

Nel citoplasma e nella matrice mitocondriale è per lo più legato all’ATP.

In generale il magnesio è attratto e complessato da anioni ad alta carica, come polifosfati, ATP, ADP, nucleotidi, proteine, fosfocreatina, miosina, emoglobina, troponina C e calmodulina, fosfolipidi, citrato, per indicarne alcuni tra i più rappresentativi.

Fabbisogno ed assunzione raccomandata

Il fabbisogno varia a seconda dell’età, del sesso, della massa corporea, dell’effettiva introduzione di base e delle perdite soggettive, di condizioni fisiologiche come la gravidanza, l’allattamento e i periodi di accrescimento, dell’attività fisica, della temperatura corporea ed ambientale, di patologie ed eventuali terapie farmacologiche in corso.

L’assunzione raccomandata per gli adulti è di 240 mg.d⁻¹ per le tabelle LARN, la RDA è di 320 mg.d⁻¹ nelle femmine e di 420 mg.d⁻¹ nei maschi secondo lo IOM.

In genere sono consigliati 300-400 ed anche 500 mg.d⁻¹ per i giovani adulti di 70 Kg di peso corporeo, per i lattanti 60-70mg/die e per i bambini ed adolescenti da 80 a 400 mg/die.

La biodisponibilità e i livelli reali di assunzione risentono della qualità degli alimenti.

Pool e turnover

In condizioni fisiologiche l’apporto giornaliero di magnesio viene assicurato mediante l’alimentazione.

È presente in quasi tutti gli alimenti, soprattutto in quelli prodotti con modalità biologiche, biodinamiche o sinergiche, non raffinati, non sottoposti a processi di trasformazione industriali, in concentrazione tra 0.2-0,3 g/Kg.

La cottura ne riduce la biodisponibilità.

Ne hanno una buona quantità le mandorle, gli anacardi, le noci brasiliane, i cereali integrali, la pastinaca, il grano saraceno, la soia e gli altri legumi secchi, le banane, le mele, le albicocche, le pesche, i fichi e in generale la frutta secca, il cacao, la cioccolata, la melassa, il lievito di birra, le alghe, i vegetali verdi, le verdure a foglia, essendo il magnesio l’elemento centrale dell’anello porfirinico della clorofilla.

Anche i gamberi di mare, il pesce, la carne ed il latte ne presentano una discreta quantità. 

Le acque definite “magnesiache” ne contengono > 50 mg/l.

Il 30-40% della quota presente in un pasto completo può essere assorbita, con una variabilità inversamente proporzionale alla dose totale di magnesio introdotta, in termini percentuali, e direttamente proporzionale, in termini quantitativi assoluti.

L’assorbimento avviene prevalentemente nel digiuno e nell’ileo e parzialmente nel colon: inizia circa nella prima ora dall’assunzione del cibo e si prolunga nella massima azione in media per otto ore.

Il passaggio attraverso la barriera intestinale è realizzato mediante un complesso meccanismo cellulare transmembrana, se il magnesio è presente a basse concentrazioni nel lume intestinale, e, secondo gradiente, con passaggio paracellulare, se giunge ad elevate concentrazioni.

L’assorbimento intestinale è potenziato dall’1,25(OH)₂D, può raggiungere i valori del 70% in gravi condizioni di carenza ed è inibito dalla contemporanea assunzione di alte concentrazioni di calcio, fosfato, acidi grassi a catena lunga, alcol, fitati, fibre insolubili.

In condizioni fisiologiche, nell’adulto 30 mg vengono secreti nei succhi del canale gastroenterico e 300 mg vengono eliminati per via fecale.

Il 75% del magnesio viene filtrato a livello renale e successivamente il 99% riassorbito, specialmente a livello dell’ansa di Henle, mediante specifiche modalità prevalentemente transcellulari ma anche paracellulari.

Il riassorbimento renale è favorito dall’ipomagnesiemia, dal paratormone, dal riassorbimento di Na⁺Cl⁻, è inibito dall’ipercalcemia e dall’ipermagnesiemia.

L’osso rinnova continuamente il proprio pool di magnesio nei territori più periferici delle aree di deposizione, scambiandolo con quello ematico.

In corso di ipomagnesiemia l’osso rilascia Mg⁺⁺.

Il permanente delicato equilibrio interattivo tra intestino, osso e reni, modula e sorveglia la biodisponibilità del magnesio.

Le perdite di magnesio possono aumentare con l’incremento della sudorazione e l’eliminazione all’esterno del succo gastrico, intestinale, biliare e pancreatico.

L’eliminazione per via urinaria può accentuarsi a seguito di particolari squilibri metabolici-ormonali o per azione iatrogena di farmaci specifici.

Le vie cellulari del magnesio: trasportatori e canali

Il flusso cellulare del magnesio è mediato da sistemi di trasporto più o meno specifici, spesso condivisi, o condivisibili, da altri minerali, anche tossici, a giustificare gran parte dei complessi meccanismi di interazione sinergica ed antagonista.

I sistemi più studiati sono denominati:

• TRPM7
• TRPM6
• Claudina-16
• MagT1
• Mrs2
• MMGT1
• MMGT2
• SLC41
• ACDP2
• NIP
• Huntingtin

Sono descritte anomalie genetiche della loro struttura e funzione.

Il TRPM7 è ubiquitario.

Favorisce l’ingresso intracellulare transmembrana del magnesio, in accordo a processi di sintesi, differenziazione, crescita, adesione, contrazione, motilità e produzione di fattori di segnalazione cellulare.

È ben espresso nelle cellule endoteliali, negli osteoblasti, nei neuroni, nelle cellule muscolari lisce, nelle cellule del sistema immunitario e nelle cellule embrionali.

Trasporta Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, in piccola quota altri cationi bivalenti come Ni⁺⁺ e Zn⁺⁺ e protoni con meccanismo di competizione reciproca sul sito di legame.

L’acidosi ne aumenta l’affinità di legame dei protoni.

La carenza di magnesio, l’incremento dei valori relativi di biodisponibilità calcica, l’ipossia e l’ipoglicemia prolungata, i radicali liberi, aumentano la sensibilità del TRPM7 per il Ca⁺⁺.

L’effetto conseguente è irritativo, pro-infiammatorio, tossico, pro-apoptotico, ampiamente confermato da studi sui neuroni, sulle cellule endoteliali, trasformate, queste ultime da quiescenti a fenotipo pro-calcificazione, sugli osteoblasti, pertanto impediti nell’attivazione idonea alla deposizione di nuova matrice ossea, sulle cellule immunitarie della linea T e su quelle embrionarie, ostacolate o mal sostenute nella differenziazione.

Gli inibitori delle 5-Lipossigenasi e la riduzione di PIP2, o fosfatidilinositolo-4,5-bifosfato, provocata dall’attivazione della PLC, o fosfolipasi C, come avviene per azione dell’epinefrina, bradichinina ed angiotensina-II, bloccano i TRPM7.

Il TRPM6 è localizzato nel colon e nel tubulo contorto distale del nefrone. Assicurala via di trasporto intracellulare transmembrana.

Viene iperattivato dal 17ß-estradiolo, dal ridotto apporto alimentare di magnesio e dall’ormone EGF, o Fattore di Crescita dell’Epidermide o Fattore di Crescita Epiteliale.

La Hypomagnesaemia with Secondary Hypocalcaemia o HSH è l’effetto di una mutazione genetica del TRPM6.

La Claudina-16, o Paracellina I, media nel nefrone il trasporto paracellulare del Ca⁺⁺ e Mg⁺⁺.

È geneticamente mutata nella Familial Hypomagnesaemia with Hypercalciuria and Nephrocalcinosis o FHHNC:

• Il MagT1 ha alta specificità per il Mg⁺⁺.

È inibito da Ni⁺⁺, Zn⁺⁺ e Mn⁺⁺ ma non dal Ca⁺⁺; una varietà, N33, con scarsa affinità per il Mg⁺⁺, può trasportare Fe⁺⁺, Mn⁺⁺ e Cu⁺⁺.

• Il Mrs2 è presente a livello mitocondriale.
• I MMgTs, MMgT1 e MMgT2, trasportano Mg⁺⁺ ma anche Sr⁺⁺, Fe⁺⁺, Co⁺⁺ e Cu⁺⁺, il MMgT1, e Sr⁺⁺, Co⁺⁺, Cu⁺⁺, Ba⁺⁺ e Mn⁺⁺, il MMgT2.
• I SLC41, il ACDP2, i NIPA e Huntingtin sono particolarmente attivati in condizioni di scarsa disponibilità di magnesio.
• I SLC41A2 non sono estremamente selettivi, ma affini anche a Ba⁺⁺, Ni⁺⁺, Co⁺⁺, Fe⁺⁺, Mn⁺⁺ e non a Ca⁺⁺, Cu⁺⁺ e Zn⁺⁺.
• L’ACDP2 è espresso nel cervello.

È poco specifico per il magnesio ed è inibito dallo Zn⁺⁺.

• Il NIPA è assente nella Prader-Willi/Angelman Syndrome, o PWS, patologia di natura genetica, caratterizzata da difetti complessi dello sviluppo di organi e sistemi.
• L’Huntingtin è ampiamente espresso a livello intracellulare.
• L’afflusso intracellulare del Mg⁺⁺ viene comunque favorito dall’elettronegatività dell’ambiente interno, maggiore rispetto a quella extracellulare.
• L’efflusso extracellulare avviene in modalità Na⁺ dipendente, Na⁺ indipendente e H⁺ correlato, mediante specifici sistemi.
• La Na⁺ dipendente è accoppiata all’espulsione di Cl⁻.
• Il sistema Na⁺ Mg⁺⁺ dipendente è stimolato dalle fibre ß-adrenergiche, dal glucagone, dalle prostaglandine PGE2 e richiede una fisiologica concentrazione extracellulare di Na⁺.
• Il sistema Na⁺ indipendente non è specifico per il Mg⁺⁺ ma disponibile anche per Ca⁺⁺, Mn⁺⁺, HCO₃⁻, Cl⁻ e colina.
• Il sistema di efflusso Mg⁺⁺/H⁺ scambia il Mg⁺⁺ con gli H⁺ ed è particolarmente attivo in condizioni di acidosi extracellulare.

Prima parte. Continua…

Per leggere la seconda parte dell’articolo clicca qui: Il magnesio…a piccole dosi – Seconda parte

Le proprietà della Vitamina C

Il termine Vitamina C include l’Acido Ascorbico (AA) e quello Deidroascorbico i quali mostrano entrambi un’attività anti-scorbuto:

• L’Acido Ascorbico (AA), la forma enolica di un alfa-chetolattone, è la forma primaria e funzionale della Vitamina C (forma L) in vivo. I due atomi enolici di Idrogeno forniscono gli elettroni per la funzione riducente e antiossidante.
• Il prodotto dell’ossidazione mono-elettrone dell’AA è il radicale Ascorbile che rapidamente “dismuta” ad AA e Acido Deidroascorbico. Sia il Radicale Ascorbile che l’Acido Deidroascorbico sono rapidamente riportati ad AA. L’Acido Deidroascorbico può anche essere idrolizzato irreversibilmente ad Acido 2,3-dicheto-L-gulonico che viene ulteriormente decarbossilato e degradato ad Acido Ossalico e Treonico.

La Vitamina C è essenziale per gli umani e pochi altri mammiferi poiché non può essere sintetizzata dal Glucosio mancando l’enzima Gluconolattone Ossidasi. La principale fonte di Vitamina C è rappresentata (nella alimentazione Occidentale) da Frutta e alimenti Vegetali includendone i succhi. Va sottolineata la sua presenza in alimenti come:

• Patate;
• Ribes Nero;
• Peperoni crudi;
• Broccoli crudi;
• Kiwi;
• Fragole;
• Arance;
• I succhi freschi dei precedenti alimenti.

Le dosi giornaliere consigliate sono state stabilite in 90 e 75 mg/die, rispettivamente, per maschi e femmine adulti^[1]. Un apporto addizionale di 35 mg/die è raccomandato per i fumatori, a causa del più ampio turnover metabolico in questi soggetti. Le 5 porzioni giornaliere raccomandate di frutta e vegetali dovrebbero fornire almeno 200 mg di Vitamina C. Le concentrazioni medie in soggetti sani sono di circa 65 mmol/l, mentre lo scorbuto si manifesta per concentrazioni inferiori a 10 mmol/l.

Vitamina C, sistema immunitario e processi infiammatori

La Vitamina C gioca un ruolo importante nei meccanismi dell’Immunità e in quelli dei processi infiammatori includendo il tamponamento di radicali liberi e la protezione verso la perossidazione lipidica. La Vitamina C è un potente antiossidante solubile che agisce nella fase acquosa a livello sia intra che extracellulare. Essa elimina prontamente i ROS e le specie reattive dell’azoto includendo:

• ldrossile;
• Perossile;
• Superossido;
• Radicale Nitrossido;
• Perossinitrito;
• Ossigeno singoletto;
• Ipoclorito^[2].

L’Ascorbile e l’Acido Deidroascorbico sono prontamente rigenerati ad AA dal Glutatione, dall’NADH o dall’NADPH. Per le ulteriori funzioni della Vitamina C rimando alle pubblicazioni precedenti.

Gli effetti antimicrobici della Vitamina C

La Vitamina C agisce anche sull’attività antimicrobica e Natural Killer delle cellule, sulla proliferazione linfocitaria, la Chemotassi e l’Ipersensibilità ritardata. Essa stimola la fagocitosi e la migrazione dei neutrofili^[3]. In sede di infiammazione il rapporto tra Ascorbato Ossidato e quello Ridotto (Acido Deidroascorbico:AA) è aumentato così come dimostrato nel liquido sinoviale delle articolazioni di Pz affetti da Artrite Reumatoide (RA)^[4] e nel fluido del rivestimento epiteliale dei polmoni e nel plasma di Pazienti adulti con Sindrome da Distress respiratorio^[5]. L’Acido Deidroascorbico è la forma di Vitamina C che attraversa le membrane cellulari ed è successivamente ridotto, all’interno della cellula, ad AA. La riduzione a Vitamina C è associata all’ossidazione del Glutatione ridotto (da GSH a GSSG).

Una carente introduzione di Vitamina C da parte della madre durante la gravidanza è associata all’asma nei bambini di circa 5 anni di età^[6]. I bimbi asmatici hanno mostrato ridotte concentrazioni di Vitamina C nei leucociti (50%) e nel plasma (35%)^[7]. Studi clinici ristretti hanno mostrato che la supplementazione di 2 g/die di Vitamina C conferisce effetti protettivi alle vie aeree migliorando la capacità di rispondere alla presenza di infezioni virali ed allergeni^[8], ma ha scarso effetto sull’asma indotta da esercizio fisico^[9] sebbene uno studio abbia individuato un relativo miglioramento rispetto al parametro della broncocostrizione indotta da attività fisica^[10].

Chiare evidenze di ossidazione dell’AA si sono ritrovate in Pazienti affetti da RA^[11]. In uno studio sull’effetto della Dieta Mediterranea (ricca di alimenti antiossidanti) si è verificata una correlazione inversa tra livelli plasmatici di Vitamina C e l’attività della malattia^[12].

Studi randomizzati controllati hanno mostrato come l’associazione di Vitamina C ed E abbia contribuito a migliorare la rigidità arteriosa e le funzioni endoteliali in Pazienti con Ipertensione essenziale^[13]. La Vitamina C ha diminuito la concentrazione di sP-selectina (Soluble platelet selectin) mentre le Vitamine C ed E hanno diminuito quella della sICAM-1 (Plasma soluble intercellular adhesion molecule-1) in Pazienti con stenosi cronica degenerativa dell’Aorta con, o senza, concomitante affezione delle coronarie^[14].

Struttura e benefici della Vitamina E

Vitamina E è un termine che si utilizza per denominare in modo inclusivo un certo numero di tocoferoli e tocotrienoli. Essi sono composti da un anello Cromanolico e una coda (16-C) Fitile che è satura nei tocoferoli ed insatura nei tocotrienoli:

• L’anello Cromanolico è sostituito con uno, due o tre gruppi metilici e un gruppo idrossilico che esercita la sua funzione antiossidante. A seconda del numero e della posizione dei gruppi metilici nell’anello Cromanolico si possono distinguere forme differenti sia per i tocoferoli che per i tocotrienoli. Queste differenze di struttura hanno un impatto non solo sulla idrofobicità delle varie forme, ma anche sull’azione della proteina di trasferimento dell’alfa-tocoferolo nel fegato la quale riconosce l’anello aromatico completamente metilato dell’alfa-tocoferolo^[15].
• L’alfa-tocoferolo è incorporato nelle VLDL nascenti mentre il gamma-tocoferolo è metabolizzato ed escreto con conseguente riflesso sui livelli plasmatici e tissutali dell’uno e dell’altro.

La Vitamina E è ampiamente presente in differenti tipologie di alimenti. L’apporto nutrizionale consiste primariamente di alfa e gamma tocoferolo. Frequentemente la fonte maggiore di Vitamina E è il gamma-tocoferolo che è presente ad elevate concentrazioni in:

• semi di piante;
• oli vegetali come quello di Mais e di Soia;
• oli vegetali di Noci, Noci Pecan e Arachidi^[16],[17].

Il fabbisogno di Vitamina E è 8-10mg/die anche se negli Stati Uniti è stato, negli anni passati, portato a 15 mg/die sia per maschi che per femmine^[18]. A differenza dell’apporto dietetico standard quasi tutti gli integratori di Vitamina E contengono esclusivamente alfa-tocoferolo.

La Vitamina E è un potente antiossidante che agisce principalmente nella fase lipidica e interrompe la reazione a catena della perossidazione lipidica prevenendo la propagazione delle reazioni innescate dai radicali liberi^[19],[20]. Ci sono differenze di azione tra alfa e gamma tocoferoli^[21]:

• gli alfa diminuiscono la perossidazione lipidica e migliorano la resistenza delle LDL all’ossidazione^[22],[23];
• i gamma diminuiscono la concentrazione di marcatori biologici dello stress ossidativo, includendo l’ossidazione delle LDL, la formazione di Malondialdeide (MDA) e la generazione dell’anione superossido.

Il gamma-tocoferolo è certamente più potente dell’alfa^[24],[25]. L’alfa-tocoferolo diminuisce anche l’espressione dei recettori pulitori SR-A e CD36, che sono importanti nella formazione delle “foam cells” tipiche degli stadi precoci dell’aterogenesi^[26]. Tuttavia il gamma-tocoferolo non può sostituire l’alfa nella sue funzioni correlate alla fertilità^[27].

Vitamina E e processi infiammatori

Uno dei meccanismi di azione della Vitamina E sui processi infiammatori è quello antiossidante che limita la generazione dei ROS così come il perpetuarsi degli effetti dannosi delle reazioni iniziate dai ROS che, di contro, possono attivare l’infiammazione stessa. L’alfa-tocoferolo, specie a dosi elevate, diminuisce:

• il rilascio di citochine proinfiammatorie;
• le chemochine IL-8 e PAI-1;
• la capacità di adesione dei monociti all’endotelio^[28].

La Vitamina E (particolarmente il gamma-tocoferolo) ha mostrato la capacità di diminuire l’attivazione del fattore NF-kB^[29]. Tra gli effetti addizionali includiamo l’inibizione delle attività della protein chinasi C, 5-LOX, tirosin chinasi e COX-2^[30],[31]. L’alfa-tocoferolo si è anche mostrato capace di abbassare i livelli di PCR. Il gamma-tocoferolo e il gamma-CEHC, o 3-(2,7,8-trimethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl) propanoic acid che è un metabolita della Vitamina E, agiscono in modo non analogo ai corrispettivi alfa-tocoferolo e alfa-CEHC. Per esempio il gamma-tocoferolo, ma non l’alfa, inibisce la generazione di PGE2 nelle colture cellulari^[32],[33]. Inoltre il Leucotriene B4 (LTB4), un potente agente chemotattico sintetizzato dalla Arachidonato 5-lipossigenasi (5-LOX) dei neutrofili, e il TNF-alfa sono ridotti dal gamma-tocoferolo in corso di infiammazione indotta da carragenina, in ratti. Analogamente in differenti linee cellulari è sempre il gamma-tocoferolo ad essere efficace rispetto all’alfa^[34]. Similmente il gamma-tocoferolo diminuisce, nelle cellule endoteliali umane delle arterie coronarie, l’attivazione del NK-KB via LDL ossidate^[35]. Il gamma-tocoferolo e il gamma-CEHC, ma non l’alfa-tocoferolo, inibiscono l’attività della Ciclossigenasi (COX) nei macrofagi e nelle cellule epiteliali^[36].

La Vitamina E potrebbe avere un effetto su differenti aspetti dell’aterogenesi poiché:

• inibisce la proliferazione della muscolatura liscia inibendo la protein chinasi C^[37];
• inibisce l’adesione, aggregazione e rilascio delle piastrine;
• diminuisce l’adesione dei monociti all’endotelio via sottoregolazione dell’espressione delle molecole di adesione e riducendo la produzione di superossido^[38];
• aumenta la sintesi di prostaciclina, che è un potente vasodilatatore e inibitore dell’aggregazione piastrinica, nelle cellule endoteliali umane^[39],[40];
• media la sovraregolazione dell’espressione citosolica di fosfolipasi A2 e COX^[41];
• inibisce l’espressione di ICAM-1 e VCAM-1 nelle colture di cellule endoteliali^[42].

Carotenoidi: alimenti e funzioni

I Carotenoidi rappresentano un gruppo di oltre 600 pigmenti colorati che si trovano in natura e che sono responsabili per il colore tipico di frutti e vegetali così come di alcuni animali. Essi sono composti da uno scheletro di 40 atomi di carbonio e sono sia Idrocarburi (chiamati anche xantofille) che contengono solo H e C (alfa-, beta-carotene, licopene), o Carotenoidi che contengono anche O (luteina, zeaxantina).

I Carotenoidi Provitamina A (alfa- e beta-carotene e beta-criptoxantina) sono carotenoidi che possono essere scissi nell’intestino sia per fissurazione centrale, che dà vita a due molecole di Retinolo da una di beta-carotene, che eccentrica portando alla formazione di una molecola di Retinolo e a prodotti carotenoidi di frammentazione. Le concentrazioni plasmatiche di Carotenoidi sono utili marcatori biologici del consumo di frutta e vegetali^[43]. I Carotenoidi maggiormente prevalenti nell’alimentazione occidentale sono:

• alfa-carotene;
• beta-carotene;
• licopene;
• beta-criptoxantina;
• luteina.

Le fonti dietetiche di alfa-carotene sono:

• Carote;
• Patate dolci;
• Cavolo;
• Spinaci;
• Zucca;
• Broccoli.

Invece, le fonti dietetiche di beta-carotene sono: Carote;

• Zucca;
• Peperone rosso;
• Fagioli verdi;
• Insalata Verde;
• Broccoli.

Quelle di beta-criptoxantina sono:

• Avocado;
• Olive verdi;
• Pesca;
• Mandarino;
• Mango;
• Papaya.

Gli alimenti ricchi di Licopene sono pomodori e prodotti derivati da pomodori e guaiava. Le fonti principali di Luteina sono vegetali a foglie verde scuro come Cavoli, Spinaci, Broccoli, Piselli, Cavolfiore e Insalata verde. Infine, la fonti dietetica principale di Zeaxantina è il Mais.

La maggioranza dei Carotenoidi che si trovano in natura sono presenti nella forma isomerica tutto-Trans e sono trasformati negli isomeri Cis durante la lavorazione del cibo (calore come nel caso del Licopene) o nelle cellule della mucosa intestinale (beta-carotene). L’Astaxantina si trova negli animali marini (es. crostacei) e nei vegetali. Come suggerito^[44], le attività dei Carotenoidi possono essere differenziate come:

• funzioni: che includono l’azione come pigmenti accessori nella fotosintesi, protezione contro la fotosensibilizzazione e ruolo come Provitamina A;
• azioni: che includono quelle antiossidanti, immunostimolanti, antimutageniche e anticarcinogeniche;
• associazioni: che includono la diminuzione del rischio di degenerazione maculare e cataratte, alcuni tumori ed eventi cardiovascolari.

Sebbene i carotenoidi siano riconosciuti principalmente per le loro funzioni Provitamina A, meno del 10% di loro ne svolge la funzione tra i mammiferi. Tra i carotenoidi il beta-carotene possiede la maggiore attività Provitamina A. L’efficienza della conversione in Vitamina A decresce all’aumentare dell’introduzione alimentare. La Luteina è tra i Carotenoidi maggiormente presenti nella pelle normale e uno dei principali tra i pigmenti oculari che opera filtrando efficacemente la luce blu e proteggendo la Retina dai danni ossidativi indotti dalla luce^[45].

Le proprietà immunomodulatorie dei Carotenoidi

I Carotenoidi possiedono attività immunomodulatorie sia negli umani che negli animali e tra queste la stimolazione dell’attività fagocitica e battericida dei neutrofili ematici periferici, dei macrofagi peritoneali nonché la blastogenesi dei linfociti e la produzione di varie citochine. Il beta-carotene inibisce l’espressione di geni infiammatori sopprimendo l’attivazione del fattore di trascrizione NF-kB che è redox sensibile^[46],[47].

I marcatori biologici dell’infiammazione mostrano in modo piuttosto forte una correlazione inversa con l’utilizzo di cibi o integratori ricchi di carotenoidi. Così come altri antiossidanti serici (la Vitamina C) le concentrazioni di Carotenoidi plasmatici si abbassano nel corso della fase acuta di risposta ad un’infezione o ad un trauma laddove vi sono elevati livelli di biomarcatori dell’infiammazione^[48]. La stessa relazione inversa si è riscontrata, in uno studio di ri-valutazione del National Health and Nutrition Examination cioè il Survey III Study^[49], tra le concentrazioni plasmatiche di beta-carotene e i bio-marcatori dell’infiammazione. Lo stesso andamento si è ritrovato in lavori su Pazienti con patologie critiche^[50]. Il meccanismo sottostante non è conosciuto, ma secondo alcuni potrebbe coinvolgere una proteina cellulare che si lega ai carotenoidi^[51]. Va rilevato come i livelli di beta-carotene e Retinolo siano prontamente ristabiliti dopo la risoluzione della condizione infiammatoria e ciò senza una loro ulteriore supplementazione o integrazione alimentare. In uno studio clinico randomizzato un elevato apporto di frutti e vegetali ricchi in Carotenoidi ha ridotto i livelli di PCR^[52]. In un altro studio la supplementazione nutrizionale di una bevanda a base di Pomodoro (5,7 mg Licopene, 1 mg beta-carotene, 3,7 mg Fitoene e 2,7 mg Fitofluene e 1,8 mg di alfa-tocoferolo al dì) è risultata associata ad un 34% di diminuzione del TNF-alfa nel sangue^[53]. Nei Pazienti affetti da Crohn la concentrazione plasmatica dei differenti Carotenoidi è nettamente diminuita^[54]. In modelli murini di colite il Licopene controbilancia efficacemente la risposta infiammatoria e il danno alla mucosa in animali supplementati con Ferro^[55]. La cosa può essere spiegata dal fatto che il metallo di transizione Ferro può dar vita alla formazione del radicale Idrossile, il ROS più reattivo e citotossico che ha la capacità di ossidare biomolecole quali i PUFA, proteine e basi del DNA mentre il Licopene agisce come un antiossidante. Vanno considerati i Carotenoidi anche per le patologie infiammatorie articolari e nell’Artrite Reumatoide^[56],[57].

Come ultima evidenza mi preme, per il potenziale impatto sociale, segnalare la correlazione inversa tra Carotenoidi plasmatici e l’Indice di Massa corporea sia in bambini che in adolescenti obesi^[58]. Date Carotenoidi ai bimbi!

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Proprietà e benefici dei Flavonoidi

Studi prospettici suggeriscono come un aumento di introduzione di frutta e vegetali^[1],[2] ed in particolare di specifici Flavonoidi apportino:

• benefici sulle funzioni cognitive;
• riduzioni del rischio di sviluppare patologie neurodegenerative correlate all’età;
• effetti positivi sui processi infiammatori.

Un aumento generale del consumo di Flavonoidi è stato positivamente correlato con un miglioramento della memoria episodica in adulti di mezza età^[3] e un ridotto declino cognitivo in anziani dai 70 anni in su^[4]. Uno dei gruppi dei Flavonoidi più efficaci da questo punto di vista è rappresentato dalle Antocianine. In particolare, una ricerca indica come:

• l’aumento del consumo di mirtilli e fragole sia associato ad un più lento decadimento cognitivo;
• l’aumento complessivo del consumo di frutti di bosco sia associato ad un ritardo dell’invecchiamento cognitivo (circa 2,5 anni)^[5].

Un ulteriore grande studio trasversale ha evidenziato come l’assunzione totale di flavonoidi si correli inversamente con le concentrazioni sieriche di Proteina C Reattiva (PCR)^[6]. A supporto di questa associazione un buon numero di studi su interventi nutrizionali ha riportato evidenze sufficienti ad affermare che i Flavonoidi sono in grado di modulare le citochine infiammatorie (es. TNF-a) e la produzione di PCR^[7].

Meccanismi d’azione antinfiammatoria dei flavonoidi

Sebbene gli effetti dei Flavonoidi furono, in principio, attribuiti alla loro azione antiossidante, è ora chiaro che i livelli raggiunti nei tessuti biologici non sono in grado di sostenere un’attività di questo tipo. Piuttosto, essi sono in grado di agire in altri modi che riguardano comunque il processo infiammatorio e tra questi^{[8],[9],[10],[11]}:

• la modulazione dei segnali di cascata intracellulari che controllano la sopravvivenza dei neuroni, la loro morte e la loro differenziazione;
• la regolazione dell’espressione genica;
• l’interazione con i mitocondri.

Suggestive evidenze paiono emergere circa l’effetto neuroprotettivo svolto dai Flavonoidi attraverso la soppressione dell’attivazione microgliale che media i processi infiammatori nel SNC. Sebbene piuttosto complesse, le principali proprietà antinfiammatorie dei Flavonoidi includono^[12],[13]:

• un ruolo di inibizione sul rilascio di Citochine (es. IL-1b e TNF-a) dalla microglia attivata;
• una azione inibitoria sulla induzione di NO Sintasi e la conseguente produzione di NO in risposta all’attivazione gliale;
• la capacità di inibire l’attivazione della NADPH ossidasi e la conseguente generazione di specie reattive di ossigeno nella glia attivata;
• una capacità di sotto-regolazione dell’attività proinfiammatoria dei fattori di trascrizione come l’NF-kB attraverso l’azione su un ampio numero di vie di segnali gliali e neuronali.

Va tuttavia ricordato che la maggior parte degli studi è stata condotta in vitro e a concentrazioni superiori a quelle fisiologicamente raggiunte. Vi è un numero limitato sia di lavori su animali che di Studi Clinici Randomizzati su umani.

Come prevenire lo stress ossidativo

Sappiamo ormai, anche da articoli precedenti, quale sia la stretta correlazione tra Stress Ossidativo ed Infiammazione. La generazione di Ossidanti (es. Radicali Superossido, Perossido di Idrogeno), come nel caso di granulociti esposti ai peptidi/lipopolisaccaridi della parete cellulare, è parte della risposta infiammatoria. Gli Ossidanti possono quindi:

• danneggiare direttamente le strutture cellulari (es. PUFA delle membrane);
• agire su fattori trascrizionali come il NF-kB con conseguente produzione di Eicosanoidi e Citochine infiammatorie.

Ecco perché un modo per diminuire la produzione dei mediatori dell’infiammazione è quello di prevenire lo Stress Ossidativo. Questo si ottiene attraverso il sostegno ai meccanismi di difesa antiossidanti. Per monitorare le difese, in questo senso, si possono misurarne i singoli componenti (es. vitamina C, vitamina E, l’attività degli enzimi antiossidanti). In aggiunta, l’efficacia del network endogeno, non enzimatico, antiossidante può essere misurato attraverso la Capacità Totale Antiossidante (Total Antioxidant Capacity – TAC), definita come le moli di antiossidanti neutralizzati da un litro del campione testato^[14]. La TAC considera l’azione cumulativa di tutti gli antiossidanti presenti nella matrice e quindi offre un parametro integrato piuttosto che la somma degli antiossidanti misurabili singolarmente. Questo consente di avere una prospettiva globale sul delicato bilancio tra le molecole antiossidanti. La TAC endogena si è riscontrato essere influenzata positivamente dall’assunzione dietetica di cibi di origine vegetale^[15] mentre ha, di suo, valore negativo in soggetti affetti da Patologie Cardio Vascolari (CVD – Cardio Vascular Diseases)^[16] e Tumori^[17]. Studi caso-controllo sulla popolazione hanno mostrato una relazione inversa tra TAC legata alla dieta e rischio di tumore gastrico^[18] così come sul più ampio dato della mortalità^[19]. Si è osservato come la TAC sia inversamente e indipendentemente associata ai livelli plasmatici di PCR in 243 soggetti non-diabetici^[20]. Questa osservazione sottolinea l’inter-relazione tra Stress Ossidativo e Infiammazione e suggerisce che l’aumento di apporto nutrizionale pro-TAC possa essere un approccio antiinfiammatorio efficace.

Nel prossimo articolo, continueremo ad indagare sull’impatto della dieta nella LGSI approfondendo il ruolo delle vitamine antiossidanti C, E e Beta carotene per contrastare l’infiammazione di basso grado.

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Ci sono infatti rilevanti evidenze che indicano come molti cibi (verrebbe da dire più ampiamente “l’Alimentazione”), nutrienti e non-nutrienti che tuttavia sono inseriti nei prodotti alimentari, possano modulare la condizione infiammatoria sia acuta che cronica^[1],[2].

Grassi Alimentari

Gli Acidi Grassi che introduciamo attraverso l’alimentazione possono influenzare i processi infiammatori attraverso gli effetti che hanno sia sul peso corporeo – e quindi la massa adiposa – che sulla composizione e sul funzionamento della membrana e delle zattere lipidiche cellulari (regioni della membrana cellulare morfologicamente identificabili rappresentate da accumuli planari di particolari proteine e lipidi tra cui colesterolo, sfingolipidi e proteine di membrana^[3]). All’interno della cellula, gli Acidi Grassi di derivazione dalla membrana e i loro prodotti possono influenzare il processo infiammatorio fungendo da:

• modulatori delle vie di trascrizione per NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells);
• modulatori delle vie di trascrizione per PPAR-a/g (a/g Peroxisome Proliferator-Activated Receptor – recettore alfa/gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi)^[4] ;
• precursori per un certo numero di prodotti derivati dall’ossidazione di eicosanoidi e docosanoidi attraverso l’azione delle epo-ossigenasi, lipossigenasi e ciclo-ossigenasi^[5].

Alcuni lavori condotti in questo ambito, hanno approfondito il ruolo e l’attivazione dell’Inflammosoma NLRP3. Si tratta di un complesso multiproteico citoplasmatico, normalmente inattivo, che viene attivato in risposta a segnali di pericolo extra- ed intracellulari, incluso lo stress ossidativo mitocondriale. Una volta attivato, l’inflammosoma innesca una risposta infiammatoria attraverso una modulazione caspasi-1-dipendente delle citochine IL-1β ed IL18^[6]. L’Inflammosoma NLRP3 essendo un sensore chiave dello stress metabolico, mediato da SFA (Saturated Fatty Acids – Acidi Grassi Saturi) nell’Obesità e nel Diabete Mellito di Tipo 2 (T2DM). Resolvine e Protectine EPA- e DHA-derivate migliorano in modo significativo lo stato pro-infiammatorio^[7].

La condizione di Obesità riduce in modo significativo una serie di sostanze attraverso una diminuzione della presenza di acido 17-idrossidocosaenoico (di derivazione dal DHA o Acido Docosaesaenoico) e ad esso biochimicamente collegate tra le quali spiccano un precursore della Resolvina D1 e della Protectina D1 (aventi azione anti-infiammatoria) presenti nel tessuto adiposo e, quindi, facilitando l’instaurarsi di una condizione infiammatoria^[8]. Anche una supplementazione dietetica di EPA/DHA, all’interno di un’alimentazione obesogenica, ha consentito di riattivare la biosintesi di Resolvina e Protectina e, concomitantemente, di attenuare l’infiammazione adiposa e l’Insulino Resistenza. Relativamente, alte dosi di LC n-3 PUFA (Long Chain n-3 Polyunsaturated Fatty Acids) si sono dimostrate in grado di aumentare la secrezione di eicosanoidi infiammatori e di attenuare l’espressione genica infiammatoria nel tessuto adiposo sottocutaneo in Pazienti gravemente Obesi ma non Diabetici^[9].

Vi è una sempre maggiore mole di letteratura che identifica i meccanismi attraverso i quali i processi infiammatori sono influenzati dall’apporto dietetico di Acidi Grassi e di come questi possano agire, a seconda della classe di appartenenza, in senso pro o anti-infiammatorio.

In questo senso, è importante sottolineare le evidenze, anche se talvolta non così solide, per una rilevanza pro-infiammatoria degli SFA.

Lo studio LIPGENE su soggetti con sindrome metabolica

Lo studio LIPGENE^[10] condotto su soggetti con Sindrome Metabolica (MetS), ha indagato gli effetti di:

• una sostituzione dietetica di SFA con MUFA (Mono Unsaturated Fatty Acids);
• la supplementazione o meno di LC n-3 PUFA^[11]come parte di una dieta a basso impatto lipidico.

Mentre un approccio dietetico con pochi grassi e arricchito da n-3 PUFA ha dimostrato un rischio significativamente ridotto di MetS^[12], la modifica dei grassi nella dieta non ha avuto un effetto significativo sui marcatori biologici chiave per il rischio metabolico includendo, in questo, la sensibilità all’Insulina e i marcatori plasmatici infiammatori presi in considerazione^[13]. Tuttavia si è dimostrata una chiara modulazione sia dell’Infiammazione NF-kB-mediata che dello stress ossidativo nell’intervallo post-prandiale in relazione alla tipologia di composizione lipidica del pasto^[14],[15].

È difficile comunque valutare pienamente i risultati della ricerca che talvolta si mostrano contradditori tra studi in RCT e studi in vitro. Vi sono infatti aspetti legati alle dosi, alla durata della modificazione, alla insufficiente selezione di biomarcatori dell’infiammazione che sono insensibili a modificazioni fisiologiche significative nei tessuti chiave come quello epatico e adiposo.

Vi è anche un collegamento sempre più chiaro tra la composizione dietetica in grassi, il grado di infiammazione e comuni varianti genetiche umane^[16]. Nello studio LIPGENE, SNP (single-nucleotide polymorphism o polimorfismo a singolo nucleotide) nei geni che codificano il peptide anti-infiammatorio Adiponectina (ADIPOQ) e il suo recettore (ADIPOR1) si è mostrato interagire con gli SFA per modulare l’effetto della modificazione nella tipologia di grassi alimentari sull’Insulino Resistenza^[17]. Attraverso un approccio “caso-controllo” si è osservato come un comune SNP del gene che codifica per il fattore C3 sia correlato con il rischio di MetS ma, molto significativamente, l’impatto di tutto questo è risultato accentuato da livelli elevati di SFA ^[18]. Inoltre, la combinazione di polimorfismo nei geni che codificano per IL-6, linfotossina a (LTA) e TNF-a (Tumor Necrosis Factor alpha) ha un effetto globale additivo che porta ad una interazione con livelli e tipologia degli Acidi Grassi plasmatici in grado di modulare significativamente il rischio di MetS^[19]. Una ricerca ha dimostrato la capacità degli LC n-3 PUFA di diminuire la produzione di TNF-a . Tutto questo è influenzato da una insita alterazione della produzione di TNF-a e dal polimorfismo nei geni per il TNF-a e la LTA ^[20].

L’infiammazione, successiva al pasto, pare proprio essere collegata all’impatto patologico di una elevata lipemia post-prandiale^[21].

Carboidrati e Infiammazione

Oltre alla lipemia post-prandiale, anche la glicemia è uno dei fattori predittivi per lo sviluppo di Diabete e malattie Cardiovascolari (CVD) grazie ad un percorso che passa attraverso lo stress ossidativo e l’infiammazione^[22]. È di grande rilevanza notare che non appare esserci una soglia glicemica per la riduzione sia delle complicazioni micro che di quelle macrovascolari. La relazione tra glicemia e rischio di CVD si estende ben al di sotto della soglia diabetica ^[23],[24].

Le variazioni improvvise e acute della glicemia includono le escursioni postprandiali di glucosio che possono riassumersi secondo due componenti:

• la prima è che la durata dell’incremento postprandiale glicemico costituisce un imponente contributo ad una cronicizzazione della Iperglicemia;
• la seconda riguarda l’ampiezza della curva postprandiale che è più spesso un riflesso della variabilità della glicemia.

È difficile scindere il contributo dato da queste due componenti. Entrambe contribuiscono ai due principali meccanismi che portano a complicazioni diabetiche e cardiovascolari ovvero:

• una eccessiva glicazione proteica;
• una attivazione dello stress ossidativo e dell’infiammazione.

In un lavoro si è osservato, in adulti sani, un rapporto graduale tra l’indice glicemico alimentare e i marcatori dello stress ossidativo^[25]. Inoltre, carboidrati ad elevato indice glicemico aumentano l’attivazione del NF-kB e dei legami con il NF-kB in cellule mononucleate di soggetti giovani, sani e normopeso^[26]. Stili alimentari che prevedono un basso carico glicemico e ricchi in cereali integrali possono avere un effetto protettivo verso l’infiammazione sistemica dei Pazienti Diabetici^[27].

Studi epidemiologici hanno mostrato una correlazione inversa tra la quantità di fibre nella dieta e i livelli di Proteina C-reattiva (CRP). Sia la Dieta DASH – Dietary Approaches to Stop Hypertension^[28] (con elevato contenuto di fibre es. 30 g fibre/die) sia una dieta normale con supplementazione di fibre (30 g psyllium fibre/die) ha portato ad una diminuzione della CRP in soggetti normopeso e normotensivi^[29]. Una dieta con rilevante introito di carboidrati, pochi grassi e con un apporto piuttosto elevato di fibre e carboidrati complessi, all’interno di un intervento più globale sullo stile di vita, si è mostrata in grado di ridurre l’incidenza di diabete, a lungo termine, del 50%^[30]. Il ruolo rilevante che giocano i carboidrati e la loro tipologia è stato ben illustrato in studi che mostrano come l’apporto di carboidrati, in una dieta orzo/grano/patate, può aumentare:

• l’attività di sessantadue geni correlati allo stress;
• l’attività di citochine;
• l’attività di chemochine;
• le vie di attivazione delle Interleuchine se comparato ad una dieta con segale e pasta^[31].

Queste differenze nella risposta infiammatoria sono state attribuite alle differenze nella risposta insulinica e la risultante ipoglicemia successiva nel gruppo orzo/grano/patate.

Nel loro insieme gli studi hanno suggerito come i modelli sani di alimentazione siano caratterizzati da una ridotta lipemia e glicemia postprandiale poiché, a loro volta, associate ad una ridotta concentrazione di marcatori della LGSI.

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Come anticipato nell’articolo sulle proprietà antiossidanti del Selenio e dello Zinco, proseguiamo qui prendendo in considerazione la funzione delle vitamine antiossidanti A, C ed E che agiscono principalmente come spazzini di radicali.

La Vitamina A è essenziale per numerose funzioni corporee tra le quali troviamo:

• la vista;
• la proliferazione e la differenziazione cellulare;
• la funzionalità immunitaria;
• la riproduzione;
• la trascrizione dei geni;
• l’attività antiossidante^[1],[2].

Il suo nome indica un gruppo di retinoidi e carotenoidi liposolubili: α-, β-, e γ-carotene sono precursori del Retinolo, dei quali il β-carotene è il più potente^[3]. Il Retinolo funge come forma di conservazione della Vitamina A e può essere convertito in altre forme come:

• l’Acido Retinoico, necessario per la crescita e lo sviluppo;
• il Retinale, parte del meccanismo base della vista.

Il Retinolo

La Vitamina A è assorbita dal piccolo intestino dove le cellule locali convertono i precursori in Retinolo. Il Retinolo è poi principalmente immagazzinato nel fegato (circa il 50%-85% del totale). In questo senso i livelli serici di Retinolo sono utilizzati come indicatori della disponibilità di Vitamina A. I livelli serici sono considerati normali quando > 0.70 µmol/L (20 µg/dL) negli individui sani mentre quelli di β-carotene sono considerati normali tra 0.74 e 3.72 µmol/L (40–200 µg/dL)^[4]. Quando quantità eccessive di Retinolo sono ingerite allora si può verificare una condizione di tossicità da Vitamina A (assunzione acuta > 0.2 g o cronica di >0.01 g)^[5]. Negli individui sani la Vitamina A è eliminata attraverso la bile^[6] tuttavia, in corso di infezioni acute, quantitativi significativi di Retinolo e proteine leganti il Retinolo (Retinol-binding protein – RBP) sono escreti attraverso le urine. Nel lavoro di Stephensen et al, riportato in bibliografia, ⅓ dei Pazienti con infezione acuta ha eliminato >1.75 µmol/die, equivalente alla metà della dose giornaliera raccomandata. Insufficienza renale acuta e febbre sono risultate indipendentemente associate ad un’eccessiva eliminazione urinaria di Retinolo^[7]. Il deficit di Vitamina A può essere causato da una scarsa assunzione, aumentato utilizzo o eliminazione ma anche, secondariamente, ad un deficit di Zinco^[8]. La carenza di Zinco inibisce infatti la sintesi di RBP nel fegato e conduce a più basse concentrazioni di RBP e, conseguentemente, di Retinolo nel plasma. Inoltre la conversione di Retinolo in Retinale (la forma attiva della Vitamina A utilizzata dall’occhio) è dipendente dall’attività della Retinolo Deidrogenasi che utilizza lo Zinco come cofattore.

Il Meccanismo antiossidante della Vitamina A

Il Retinolo e il β-Carotene hanno entrambi proprietà antiossidanti ma il β-carotene possiede caratteristiche maggiormente antiossidanti^[9]. Il β-Carotene è in grado di eliminare:

• il radicale idrossilico;
• l’anione superossido¹⁰;
• il perossinitrito^[10];
• l’ossigeno singoletto.

Inoltre, il β-Carotene previene:

• la perossidazione lipidica;
• la catalizzazione delle specie di radicali ossigeno legandosi ai metalli di transizione;
• l’ossidazione del Retinolo^[11].

Sia il Retinolo che il β-Carotene agiscono come antiossidanti che “spezzano la catena” (chain breaker – cioè che sono in grado di interrompere la sequenza di reazioni radicaliche a catena) del processo di perossidazione lipidica. Tuttavia questa specifica attività viene svolta a pressioni parziali di ossigeno basse (< 20 kPa). A pressioni parziali maggiori, Retinoidi e Carotenoidi perdono questa specifica capacità e, invece, mostrano un effetto autocatalitico e pro-ossidante. Per concludere, il Retinolo potenzia l’effetto antiossidante dell’Acido Ascorbico^[12].

La Vitamina C

La Vitamina C, o Acido Ascorbico, è un antiossidante idrosolubile e cofattore per numerosi enzimi^[13]. La sua funzione riguarda anche:

• il metabolismo del Ferro e dell’Acido Folico;
• la sintesi di collagene, cortisolo, catecolamine e carnitina^[14].

La Vitamina C si trova in alte concentrazioni anche nei leucociti e può attivare il sistema immunitario attraverso numerose vie^[15]. Essa è assorbita dal piccolo intestino ed eliminata per via renale^[16]. Un elevato apporto di Vitamina C esita in un più basso tasso di assorbimento intestinale così come alte concentrazioni di plasma portano ad un minor riassorbimento tubulare. A causa del trasporto attivo le concentrazioni intracellulari di Vitamina C sono da 25 a 80 volte più alte che quelle plasmatiche^[17],[18]. Le concentrazioni più elevate si trovano nelle cellule neuronali e nei leucociti. Le concentrazioni plasmatiche considerate normali sono di >23 µmol/L (0.40 mg/dL) in individui sani. In soggetti in situazione critica il metabolismo della Vitamina C può risultare alterato anche se lo stress ossidativo induce l’espressione del trasportatore di Vitamina C sulle cellule promuovendo quindi il suo trasferimento dal plasma allo spazio intracellulare.

Il Meccanismo Antiossidante della Vitamina C

È un potente antiossidante idrosolubile. È in grado di:

• limitare la generazione di ROS;
• eliminare direttamente ROS/RNS (Reactive Nitrogen Species);
• riparare gli altri “spazzini” ossidati.

La generazione di ROS è limitata attraverso l’inibizione di NOX e iNOS. In un ambiente acquoso, come nel plasma, nelle cellule e nel rivestimento fluido dei polmoni la Vitamina C è in grado di eliminare o deattivare i radicali superossido, idrossile, perossile, e nitrossido. In aggiunta essa rigenera l’α-tocoferolo dal radicale α-tocoferossile nelle membrane e nelle lipoproteine^[19]. L’α-tocoferolo è il più potente antiossidante liposolubile essenziale per rompere la catena della perossidazione lipidica. Anche altri antiossidanti ossidati come il Glutatione e l’Urato sono riparati dalla Vitamina C. Questo, tuttavia, porta alla generazione del radicale Ascorbile, che è un debole pro-ossidante, il quale in ogni caso ha sostituito un ben più dannoso radicale. La Vitamina C indirettamente agisce come un antiossidante servendo come substrato per l’Ascorbato Perossidasi la quale converte il Perossido di Idrogeno in acqua. La Vitamina C protegge anche l’endotelio dall’adesione dei fagociti e quindi previene il danno ossidativo all’endotelio causato dai ROS prodotti dai fagociti stessi.

La Vitamina E

Vitamina E è il nome di un gruppo di tocoferoli e tocotrienoli liposolubili dei quali l’α-Tocoferolo è il più biologicamente attivo^[20],[21]. L’attività antiossidante è la più importante funzione della Vitamina E ma altre funzioni includono il fatto di provvedere alla stabilità di membrana e il mantenimento di una appropriata risposta immunitaria alle infezioni^[22],[23]. L’α-Tocoferolo si trova primariamente incorporato nella membrana cellulare. La sua attività antiossidante è localizzata alla testa della molecola essendo la coda importante per un rapido uptake e localizzazione all’interno della membrana cellulare stessa^[24].

Poiché la Vitamina E è liposolubile, la sua biodisponibilità dipende dal metabolismo lipidico. Essa è assorbita dall’intestino e trasportata al fegato, via sistema linfatico, nei Chilomicroni. I Chilomicroni sono metabolizzati nel fegato e l’α-Tocoferolo viene legato alla proteina di trasferimento dell’α-Tocoferolo e liberato in circolo. Non è chiaro quanto il metabolismo della Vitamina E cambi in corso di patologia specie se critica. Nei soggetti sani i livelli dell’α-Tocoferolo plasmatico sono considerati normali a dosaggi >11.5 µmol/L (4.95 mg/mL) nel caso di concomitante normalità dei livelli sierici dei lipidi^[25].

Meccanismo Antiossidante della Vitamina E

L’α-Tocoferolo è considerato il più importante antiossidante liposolubile nelle membrane cellulari^[26] proteggendole dalla perossidazione lipidica interrompendo la reazione a catena dei radicali lipidici. Agisce anche come un eliminatore diretto del radicale superossido e di quello idrossilico.

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Sappiamo infatti che i nutrienti possono essere classificati come “macronutrienti” (proteine, grassi, carboidrati, acidi grassi poli-insaturi/PUFAs) poiché richiesti dal corpo in relativamente ampie quantità oppure “micronutrienti” (minerali, vitamine) che sono richiesti in quantità più ridotte^[1].

I cofattori enzimatici antiossidanti includono il Selenio e lo Zinco e svolgono un ruolo complesso essendo coinvolti in molti processi relativi al network antiossidante^[2],[3].

Il Selenio

Il Selenio si ritrova come co-fattore enzimatico nelle selenoproteine (più di 30)^[4],[5]. Queste proteine svolgono numerose funzioni biologiche:

• segnalazione redox;
• sistema di difesa antiossidante;
• metabolismo dell’ormone tiroideo;
• risposta immunitaria umorale;
• risposta immunitaria cellulo-mediata^[6].

La sua omeostasi è controllata attraverso la regolazione renale mentre l’assorbimento non è regolato e la biodisponibilità del Selenio è solitamente elevata^[7].

Il fabbisogno umano giornaliero è stimato intorno ai 50-100 µg/die mentre i livelli di tossicità si raggiungono a quote maggiori di 350 µg/die.

Il Selenio sierico è presente nell’organismo:

• per circa il 60% nella Selenoproteina P (SePP);
• per il 30% legato alla Glutatione perossidasi (GPx);
• dal 5% al 10% legato alla Sieroalbumina;
• meno dell’1% come libero.

I livelli di Selenio sierico sono considerati normali, in adulti sani, se tra 1.0-1.5 µmol/L (7.9–11.8 µg/dL)^[8]. L’omeostasi del Selenio cambia in caso di Sindrome da Risposta Infiammatoria Sistemica (SIRS) quando il Selenio e le Selenoproteine del sangue sono ridistribuiti verso i tessuti coinvolti nella sintesi proteica e nella proliferazione delle cellule immunitarie. La dispersione capillare porta ad una perdita addizionale di selenoproteine sieriche verso l’interstizio mentre la disfunzione endoteliale causata da una condizione settica, o da danno ischemico, porta ad una adesione di SePP all’endotelio. Questo legame si ritiene costituisca un meccanismo protettivo contro ulteriori danni ossidativi da stress^[9]. L’escrezione urinaria di selenio, durante una condizione catabolica, aumenta nonostante vi sia una concentrazione plasmatica bassa.

Il meccanismo antiossidante del Selenio

Più del 50% delle selenoproteine mostra chiaramente un’attività antiossidante. Tra queste le più note sono le famiglie delle GPx e delle Thioreduxin reduttasi (Trx R). Le GPx comprendono 8 isoforme, che catalizzano la riduzione di vari idroperossidi, agendo sinergicamente con l’α-Tocoferolo nella difesa antiossidante contro la perossidazione lipidica. Le TrxR includono 3 isoforme presenti nel citosol, nei mitocondri e negli spermatozoi. Tutte catalizzano la reazione da Perossido di Idrogeno ad Acqua^[10],[11].

Le SePP possono svolgere un ruolo protettivo contro il danno ossidante dell’endotelio. Esse inibiscono l’attivazione, attraverso il segnale redox, del fattore NF-κB e quindi fermano la tempesta di citochine nonché la formazione di specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto.

Le forme chimiche del Selenio

Sono state identificate varie forme chimiche del Selenio. Il Selenio alimentare comprende composti organici quali Seleniometionina e Selenocisteina dei quali l’intestino ne assorbe il 90%. I composti inorganici (Selenite o Seleniato) sono variamente assorbiti fino a livelli del 50-90% sul totale introdotto. Il Selenio assorbito dall’intestino si trova inizialmente come Selenio libero o Selenocisteina prima di essere incorporato nelle SePP^[12]. Nei casi in cui fosse necessaria una supplementazione endovenosa (EV) è da preferirsi l’utilizzo di composti inorganici quali la Selenite di sodio^[13]. La Selenite è rapidamente convertita a Seleno-di-glutatione e successivamente ridotta a Seleniuro di idrogeno per diventare disponibile all’incorporazione nelle SePP (es. GPx). Il Seleniuro è un metabolita molto attivo che è convertito via metilazione, ad esempio, in dimetil-seleniuro e trimetil seleniuro, che sono i metaboliti escretori del selenio meglio conosciuti. Le vie di eliminazione sono polmoni e reni, rispettivamente. In entrambi i composti sono mantenute proprietà antiossidanti^[14].

Per ciò che riguarda la Selenite, prima di essere convertita, può svolgere un’azione pro-ossidante e indurre apoptosi e citotossicità nelle cellule proinfiammatorie attivate così come provocare direttamente un effetto virucida e battericida. Una volta incorporato nelle SePP, il selenio mostra il suo effetto antiossidante primariamente attraverso un aumento dei livelli di GPx3 nel plasma.

Ricordiamo qui come sia da valutare quantitativamente un’eventuale somministrazione concomitante di Selenio ed Acido Ascorbico in modo da tenere conto della reazione chimica che ne consegue (la Selenite viene ridotta dall’Acido Ascorbico a Selenio elementare, che è inattivo).

Lo Zinco

Lo Zinco è un elemento traccia essenziale per:

• il funzionamento del sistema immunitario;
• il metabolismo del glucosio;
• la funzione neurocognitiva;
• la riparazione delle ferite e le risposte allo stress ossidativo^[15],[16].

La dose giornaliera raccomandata, per individui sani, è compresa nel range tra i 4 e i 15 mg^[17]. Lo Zinco è un cofattore per più di 300 enzimi e svolge un ruolo essenziale nella:

• sintesi del DNA;
• proliferazione cellulare;
• sintesi proteica;
• integrità della membrana cellulare^{[18],[19],[20]}.

La sua omeostasi è controllata dall’assorbimento intestinale e dall’eliminazione sia intestinale che renale. Non vi è un sistema di stoccaggio per lo Zinco quindi una sua assunzione inadeguata e una eliminazione strettamente regolata sono obbligatori.

I livelli plasmatici considerati normali nei soggetti sani sono per valori superiori alle 11 µmol/L (72 µg/dL).

I sistemi di regolazione dello Zinco negli stati infiammatori e infettivi

Va tenuto conto che i sistemi di regolazione, durante un’infiammazione sistemica, sono compromessi^[21] ed è questa la ragione per cui, in soggetti gravemente ammalati, si ritrovano basse concentrazioni plasmatiche di Zinco. A questo fenomeno contribuiscono anche una ridistribuzione acuta dal plasma verso gli altri tessuti e un aumento delle perdite di questo minerale. Lo Zinco si trova, in circolo, legato prevalentemente all’Albumina sierica e, successivamente, fuoriesce dal plasma se la permeabilità vascolare è aumentata come avviene nella sepsi. Lo Zinco viene anche sequestrato nel fegato e nella milza in modo da migliorare la sintesi di proteine della fase acuta infiammatoria e la sintesi di cellule immunitarie essendo, in ogni caso, sottratto agli altri organi. L’eliminazione urinaria è ovviamente aumentata durante un’infiammazione acuta^[22] così come la somministrazione di sedativi/anestetici come il propofol disodio edetato è associata ad una aumentata escrezione di Zinco. Anche la scarsa o inadeguata nutrizione, costituisce una causa del deficit sia in Pazienti acuti che in Pazienti cronici o sub-acuti.

Osservando l’andamento dei livelli di Zinco durante un episodio infettivo acuto possiamo ritenere la diminuzione della sua concentrazione come una risposta protettiva nei confronti dei batteri che richiedono lo Zinco per proliferare. Tuttavia la sua diminuzione giunge a danneggiare anche la funzionalità della risposta immunitaria poiché comporta una diminuita maturazione delle cellule T e B, linfopenia, deterioramento della funzione fagocitica nelle cellule T/NK e una alterazione della risposta alle citochine. Il deficit di Zinco modifica anche la funzione barriera di pelle, polmoni e tratto gastrointestinale. Nei polmoni, poi, modifica il metabolismo lipidico potendo portare ad edema polmonare^[23].

Lo Zinco svolge un ruolo rilevante nelle difese antiossidanti tanto che una sua carenza può alterare il bilancio ossidanti-antiossidanti e indurre stress ossidativo il quale, a livello organico, è noto svolgere un ruolo patofisiologico nell’insorgenza dei disturbi di organo.

Il meccanismo antiossidante dello Zinco

Lo Zinco non è, di per sé, un elemento antiossidante poiché non interagisce direttamente con i radicali liberi quali i ROS (Reactive Oxygen Species – anione superossido, perossido di idrogeno, radicale ossidrilico)^[24]. Nonostante ciò gioca un ruolo importante per le difese antiossidanti, secondo varie modalità^[25], aumentando l’attivazione degli enzimi antiossidanti quali la SOD (superossido dismutasi), GPx e CAT (catalasi). Tra le modalità vi è la sovraregolazione del fattore respiratorio nucleare 2 (NRF2) che controlla l’espressione genica delle proteine antiossidanti. Inoltre lo Zinco inibisce importanti enzimi pro-ossidanti come:

• la NADPH ossidasi;
• la iNOS (“inducible” nitric oxide synthase);
• l’acido N-metil-D-aspartico (NMDA).

L’NMDA si trova nelle cellule neuronali e, in caso di deficit di Zinco, promuove un aumento dei livelli intracellulari di Calcio il quale, a sua volta, porta ad una attivazione della NADPH ossidasi e della NOS. Lo Zinco, anche, compete per alcuni siti di legame (membrane cellulari, proteine) con i metalli di transizione, come Ferro e Rame che sono attivi nel processo ossido-riduttivo, e impedisce loro di catalizzare la formazione di radicali liberi e l’iniziazione della perossidazione dei lipidi. Se lo Zinco si lega a questi siti, il Rame e il Ferro subiscono una polimerizzazione idrolitica diventando strutture non reattive^[26],[27]. In aggiunta lo Zinco si lega ai gruppi sulfidrile delle proteine e quindi le protegge dall’ossidazione. Una ulteriore modalità nella quale lo Zinco influenza il network antiossidante è quella del legame con le tioneine per formare Metallotioneina (MT), uno spazzino di radicali. La supplementazione di Zinco aumenta l’espressione delle tioneine. Un modo indiretto attraverso il quale lo Zinco riduce lo stress ossidativo passa attraverso l’inibizione dell’NF-κB, che porta ad una bassa attivazione delle citochine e degli enzimi pro-ossidanti^[28].

Lo Zinco regola indirettamente l’iperglicemia e quindi lo stress ossidativo, migliorando il trasporto del glucosio all’interno delle cellule, promuovendo la fosforilazione dei recettori insulinici e catalizzando la conversione di proinsulina in insulina^[29],[30].

Nel prossimo articolo, proseguendo l’approfondimento cominciato con l’articolo sullo stress ossidativo, parleremo delle proprietà antiossidanti delle vitamine A, C ed E.

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Diamo qui, oggi, una visione d’insieme dei Polifenoli riservando a successivi articoli la prosecuzione dell’esplorazione del mondo, nutrizionale, degli anti-ossidanti e anti-infiammatori.

Tra i Polifenoli (che svolgono un ruolo importante nella crescita delle piante, nel loro metabolismo e nella protezione dai raggi UV e da numerosi patogeni) sono stati classificati più di 8000 composti e molti sono stati ampiamente studiati per le loro applicazioni in ambito medico (stress ossidativo, malattie cardiovascolari, diabete, asma, malattie neurodegenerative, invecchiamento, azione anti-tumorale sia preventiva che terapeutica) e salutistico.

Essi sono caratterizzati da una struttura chimica con presenza di anelli fenolici legati uno all’altro. Sono classificati in base al numero di anelli e agli elementi strutturali che li legano tra loro.

Il gruppo dei Polifenoli include:

• Acidi fenolici;
• Stilbeni;
• Lignani;

Alimenti ad alto contenuto di Flavonoidi

I Flavonoidi esprimono proprietà anti-infiammatorie e antiossidanti e si trovano in frutta, legumi, verdure, vino rosso e thè verde. Tra i Flavonoidi la classe dei Flavonoli è quella più presente negli alimenti e, solitamente, lo è in relativamente bassa concentrazione. La Quercetina e il Kempferolo sono tra i principali membri le cui fonti più ricche sono rappresentate da Cipolle, Cavolo Riccio (cultivar particolare della Brassica oleracea), Porri, Broccoli e Mirtilli.

I Flavonoidi sono suddivisi in altre classi:

• Flavoni;
• Isoflavoni;
• Flavanoni;
• Antocianidine;
• Flavanoli (catechine e proantocianidine);

Prezzemolo e Sedano sono le principali fonti edibili di Flavoni i quali consistono principalmente di glicosidi di luteolina e apigenina.

I Flavanoni, presenti in alte concentrazioni unicamente negli agrumi, si ritrovano nei pomodori e in piante aromatiche come la menta.

I Flavanoli si ritrovano come Catechine (forme monomeriche) e proantocianidine (forma polimerica). Le Catechine si trovano in molti tipi di frutta, vino rosso, thè verde e cioccolato. Gallocatechina, Epigallocatechina ed Epigallocatechina-gallato (EGCG) si ritrovano in Thè, semi di leguminose e uva. Il Thè verde è una fonte ricca di catechine contenendone fino a 200 mg per tazza. I Flavanoli non sono glicosilati nei cibi come altre classi di Flavonoidi ecco perché le Epicatechine del Thè rimangono stabili all’esposizione al calore in ambiente con pH acido.

Gli Isoflavoni invece sono simili per struttura molecolare agli estrogeni hanno la capacità di legarsi ai recettori degli estrogeni e quindi vengono classificati come Fitoestrogeni. Si trovano quasi esclusivamente nelle leguminose.

Alimenti ad alto contenuto di Acidi Fenolici

Tra gli Acidi Fenolici citiamo quelli Idrossibenzoici ritrovati nel Thè e più comunemente gli Idrossicinnamici presenti nella Cannella, Caffè, Mirtilli, Prugne, Mele e Ciliege. L’Acido Ferrulico è piuttosto comune e quello più presente, tra i Fenolici, nei cereali dove rappresenta il 90% circa dei Polifenoli.

Alimenti ad alto contenuto di Lignani

I Lignani si ritrovano nei semi di lino, legumi, cereali, alghe, frutta, e alcuni vegetali. La concentrazione nei semi di Lino è circa 1000 volte più alta che negli altri cibi. La Lignina delle piante, secoisolariciresinolo diglicoside (SDG) e i suoi metaboliti, si sono dimostrati come sostanze promettenti per la loro azione anti-carcinogenetica soprattutto verso tumori ormono-sensibili come quelli spesso di seno, endometrio e prostata.

Gli Stilbeni e il ruolo chiave del Resveratrolo

Gli Stilbeni si trovano normalmente in basse quantità nella nostra dieta per potere esercitare un efficace effetto benefico. Ampie quantità si possono ottenere per via di estratti o sotto forma di composti purificati. Il Resveratrolo è uno Stilbene chiave che si trova specialmente nel vino rosso e nelle arachidi ed è stato ampiamente studiato per i suoi effetti anticarcinogenetici e promuoventi la salute ed il benessere dell’organismo.

Il Resveratrolo si è dimostrato essere efficace nella prevenzione di tutti gli stadi di sviluppo tumorale oltre che in molti tumori come quelli:

• prostatici;
• al seno, allo stomaco;
• al colon;
• ai polmoni;
• alla tiroide e pancreas^[4].

Il meccanismo d’azione pare essere di modulazione delle vie di trasduzione del segnale che controllano:

• la divisione e la crescita cellulare;
• il processo apoptotico;
• l’infiammazione;
• l’angiogenesi;
• la metastatizzazione^[5].

Inoltre in studi effettuati su volontari sani ha dimostrato non solo di essere ben tollerato ma soprattutto di modulare l’intero sistema enzimatico coinvolto nella attivazione e detossificazione cancerogena^[6].

Gli studi clinici

Un interessante studio di Gagandeep Kaur et al (2016)^[7] su ratti resi diabetici post trattamento con Streptozotocina, ha dimostrato che sia la somministrazione di aglio che quella di resveratrolo hanno contribuito ad attenuare lo stress ossidativo e le modificazioni patologiche conseguenti.

Un altro interessantissimo ambito nel quale il Resveratrolo è stato studiato è quello dello stress ossidativo da esercizio fisico e, più in generale, sullo stress ossidativo legato all’attività muscolare^[8]. I dati al momento in possesso parrebbero indicare una capacità di produrre un effetto protettivo sulla riduzione del glicogeno epatico conseguente all’esercizio fisico. Inoltre il Resveratrolo esercita un effetto protettivo e/o autoregolativo sul metabolismo osseo indipendentemente dall’esercizio.

Come ultima evidenza pare utile riportare i risultati di un lavoro pubblicato da Chih-Yang Huang et al. (2016)^[9] dove è stato valutato l’effetto protettivo del Resveratrolo rispetto all’azione autofagica e apoptotica indotta dal perossido di idrogeno su cardiomioblasti H9c2. La ragione di questo lavoro risiede nel presupposto che il Resveratrolo è un attivatore specifico della Sirtuina-1. La Sirtuina 1 è un enzima deacetilante le proteine che contribuiscono alla regolazione cellulare in risposta a fattori di stress e nella longevità. La sirtuina 1, tra l’altro, è inibita nelle cellule che hanno un’elevata resistenza all’insulina. Inducendo la sua espressione aumenta la sensibilità all’insulina, suggerendo che questa molecola è associata al miglioramento della sensibilità all’insulina^[10]. La Sirt-1 esercita effetti cardioprotettivi che regolano i segnali Redox durante lo stress ossidativo e l’autofagia presente nelle patologie cardiovascolari.

Il pre-trattamento con Resveratrolo a concentrazioni di 10, 20 e 50 µM ha consentito di inibire l’apoptosi autofagica incrementando i livelli di proteine p-Akt e Bcl-2. È interessante notare come il trattamento con Resveratrolo abbia indotto l’attivazione delle proteine Beclin-1, LC3, p62 e la proteina LAMP2 (membro della famiglia delle glicoproteine di membrana) associata al lisosoma entro 24h dalla somministrazione. Tutto questo consente di ipotizzare che l’autofagia regolata dal Resveratrolo possa giocare un ruolo rilevante nel degradare gli organelli danneggiati nelle cellule H9c2 piuttosto che causare apoptosi. Questo potrebbe essere il meccanismo attraverso il quale il Resveratrolo protegge il cuore in corso di patologia cardiovascolare.

Nel prossimo articolo affronteremo il tema e la funzione anti-ossidante delle Vitamine (C ed E) nonché di alcuni oligoelementi.

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